4水针工艺

第四章注射剂4.1水针剂水针剂生产工艺流程及区域划分水针剂是指水溶性注射剂。它是四类针剂(溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛，也最具代表性的一种注射剂。水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程，故又称小针。水针剂的生产过程有灭菌工艺及无菌工艺两种。目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而达到成品无菌的要求。饮用水安瓿原料配制粗滤精滤灌装封口切割粗洗精洗干燥灭菌冷却灭菌检漏离子交换纯水蒸馏注射用水过滤过滤灯检印字贴签包装入库100000级10000级最终灭菌小容量注射剂单机灌装工艺流程及环境区域划分示意图最终灭菌小容量注射剂洗、烘、灌、封联动机组工艺流程及环境区域划分示意图100000级区10000级区原料反渗透离子交换包装饮用水蒸馏纯化水灭菌检漏灯检印字入库纸盒纸箱安瓿理瓶粗滤精滤配制洗、烘、灌、封联动机组过滤注射用水4.1.2水针剂生产设备按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分。1.配液过滤设备2.安瓿灭菌干燥设备3.安瓿洗涤设备4.灌封设备5.灭菌检漏设备6.灯检设备7.安瓿印字包装设备安瓿洗、烘、灌封联动生产线(一)安瓿我国目前水针剂生产所使用的容器均为安瓿。新国标GB2637－1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿（以下简称易折安瓿）。制作安瓿一般采用中性玻璃。含锆的中性玻璃具有较高的化学及热稳定性，其耐酸、耐碱、耐腐蚀，内表面耐水性较高。多数安瓿用无色玻璃制成，有利于检查药液澄明度。对需遮光药品的水针剂，采用棕色玻璃制造安瓿。图4-12曲颈易折安瓿易折安瓿分色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿二种色环易折安瓿是将一种膨胀系数高于安瓶玻璃二倍的低熔点粉末熔固在安瓿颈部成环状，冷却后由于两种玻璃膨胀系数不同，在环状部位产生一圈永久应力，用力一折即平整断裂，不易产生玻璃碎屑和微粒。点刻痕易折安瓿是在曲颈部分刻有一微细刻痕的安瓿，在刻痕上方中心标有直径为2mm的色点，折断时，施力于刻痕中间的背面，折断后，断面应平整。安瓿包装件应贮存在清洁、通风、干燥、无污染的室内，贮存期不宜超过12个月。易折安瓿规格尺寸表4-2易折安瓿规格尺寸（GB2637－1995），mm(二)安瓿的洗涤设备1.喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成喷淋机主要由传送带、淋水喷嘴及水循环系统三部分组成，如图所示。安瓿喷淋机1.链带2.水箱3.尼龙网4.多孔喷头5.安瓿盘6.链轮生产效率高，设备简单，曾被广为采用。缺点有占用场地大、耗水量多，且不能确保每支安瓿淋洗效果，个别瓶子因受水量小而导致冲洗不充分。图4-13安瓿喷淋机l.电机；2.安瓿盘；3.淋水喷嘴；4.进水管；5.传送带；6.集水箱；7.泵；8.过滤器安瓿甩水机主要由外壳、离心架框、固定杆、不锈钢丝网罩盘、机架、电机及传动机件组成。机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干。图4-14安瓿甩水机1.安瓿；2.固定杆；3.铝盘；4.离心架框；5.丝网罩盘；6.刹车踏板；7.电机；8.机架；9.外壳；10.皮带；11.出水口喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min。趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机。喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此反复洗涤2～3次即可达到清洗要求。喷淋机蒸煮消毒甩水机安瓿喷淋式洗瓶机组生产效率较高，5ml以下小安瓿洗涤效果好。缺点：洗涤时会因个别安瓿内部注水不满而影响洗瓶质量。此外本机组体积庞大，占地面积多，耗水量大。2.气水喷射式安瓿洗瓶机组由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿喷洗干净。二水二气的冲洗吹净程序安瓿送达位置A1时，针头插入安瓿瓶内，并向内注水洗瓶；当安瓿到达位置A2时，继续对安瓿注水洗瓶；到达位置B1时，经净化过滤的压缩空气将安瓿瓶内的洗涤水吹去；到达位置B2时，继续由压缩空气将安瓿瓶内的积水吹净，从而完成了二水二气的洗瓶工序。气水喷射式安瓿洗瓶机组工作原理示意图1.安瓿；2.针头；3.喷气阀；4.喷水阀；5.偏心轮；6.脚踏板；7.压缩空气进口；8.木炭层；9.双层涤纶袋滤器；10.水罐；11.双层涤纶袋滤器；12.瓷环层；13.洗气罐技术说明洗涤用水和压缩空气预先必须经过过滤处理；压缩空气压力约为0.3Mpa、洗涤水由压缩空气压送、并维持一定的压力和流量，水温50℃。洗瓶过程中水和气的交替分别由偏心轮与电磁喷水阀或电磁喷气阀及行程开关自动控制，操作中要保持喷头与安瓿动作协调，使安瓿进出流畅。补充介绍3.超声波安瓿洗瓶机原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下，使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时所产生的一种“空化”作用，将安瓿内外表面的污垢冲击剥落，从而达到清洗的目的。“空化”是指在超声波作用下，在液体内部所产生的无数的微气泡（空穴）。并伴随局部高温、高压、放电、发光、发声现象。微气泡不断产生与湮灭，“空化”不息。“空化”作用所产生的搅动、冲击、扩散和渗透等一系列机械效应大部分有利于安瓿的清洗超声波安瓿洗瓶机工作原理1．推瓶器2．引瓶器3．水箱4．针管5．超声波6．瓶底座7．液位8．吹气9．冲循环水10．冲注射水11．注饮用水图4-1618工位连续回转超声波洗瓶原理图1.引瓶；2.注循环水；3、4、5、6、7.超声清洗；8、9.空位；10、11、12.循环水冲洗；13.吹气排水；14.注新蒸馏水；15，16.吹净化气；17.空位；18.吹气送瓶；A、B、C、D.过滤器；E.循环泵；F.吹除玻璃屑；G.溢流回收安瓿斗空气新鲜蒸馏水循环水（三）安瓿干燥灭菌设备安瓿经淋洗只能去除稍大的菌体、尘埃及杂质粒子，还需通过干燥灭菌去除生物粒子的活性，达到杀灭细菌和热原的目的，也可使安瓿进行干燥。常用的有远红外隧道式烘箱和电热隧道灭菌烘箱。所用能源有蒸汽、煤气及电热等。1.远红外隧道式烘箱远红外线是指波长大于5.6μm的红外线，它是以电磁波的形式直接辐射到被加热物体上的，不需要其他介质的传递，所以加热快、热损小，能迅速实现干燥灭菌。隧道式远红外烘箱是由远红外发生器、传送带和保温排气罩组成，如图4-17所示。图4-17远红外隧道烘箱结构图l.排风管；2.罩壳；3.远红外发生器；4.盘装安瓿；5.传送链；6.煤气管；7.通风板；8.喷射器；9.铁铬铝网隧道加热分预热段、中间段及降温段三段。预热段内安瓿由室温升至100℃左右，大部分水分在这里蒸发。中间段为高温干燥灭菌区，温度达300~450℃，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭。降温区是由高温降至100℃左右，而后安瓿离开隧道。在隧道顶部设有强制抽风系统，以便及时将湿热气排出；隧道上方的罩壳上部应保持5～20Pa的负压，以保证远红外发生器的燃烧稳定。2.电热隧道灭菌烘箱1.中效过滤器；2.风机；3.高效过滤器；4.隔热层；5.电热石英管；6.水平网带；7.排风结构说明瓶口朝上的盘装安瓿由隧道的一端用传送带送进烘箱。隧道加热分三段：预热段、灭菌段及降温段，预热段内安瓶由室温升至100℃左右，大部分水分在这里蒸发，灭菌段为高温干燥灭菌区，温度达300～450℃，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭，降温区是由高温降至100℃左右。层流的作用是形成垂直气流空气幕，一则保证隧道的进、出口与外部污染的隔离；二则保证出口处安瓶的冷却降温。外部空气经风机前后的两级过滤达到一百级净化气要求。通过风机的无级调速来保持气流速度在0.35～0.6m/s。（四）安瓿灌封设备将过滤洁净的药液定量地灌注到经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程称为灌封。对于易氧化的药品，在灌装药液时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气。目前国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机，共有三种：1～2ml安瓿灌封机、5～10ml安瓿灌封机和20ml安瓿灌封机。现以应用最多的LAG-2型安瓿拉丝灌封机为例对其结构及作用原理作一介绍分析。主要执行机构：送瓶机构、灌装机构及封口机构。1.送瓶机构移瓶齿板完成托瓶、移瓶、放瓶。图4-20LAG-2安瓿拉丝灌封机送瓶机构结构示意图1.进瓶斗；2.安瓿；3.固定齿板；4.出瓶斗；5.偏心轴；6.移瓶齿板；7.梅花盘工作原理固定齿板有上、下两条，安瓿上、下两端恰好被搁置其上并与水平保持45°倾角，以便灌注药液。移瓶齿板也有上、下两条，与固定齿板等距地装置在其内侧，齿形为椭圆形，以防在送瓶过程中将瓶撞碎。固定齿板移瓶齿板当偏心轴带动移瓶齿板运动时，先将安瓿从固定齿板上托起，然后越过其齿顶，将安瓿移过2个齿距。偏心轴每转一周，安瓿右移2个齿距，依次经过灌药和封口二个工位，最后将安瓿送入出瓶斗。2.灌装机构该灌装机构的执行动作由三个分支机构组成。凸轮一杠杆机构注射灌液机构缺瓶止灌机构图4-21LAG1-2安瓿拉丝灌封机灌装机构的结构示意图各分支机构功能•凸轮一杠杆机构：功能是完成针筒7内的筒芯作上、下往复运动，将药液从贮液罐17中吸人针筒7内并输向针头10进行灌装。由单向玻璃阀8、9来保证药液单向流动。•注射灌液机构：功能是提供针头10进出安瓿灌注药液的动作。一般针剂在药液灌装后需注入惰性气体如氮气或二氧化碳，以增加制剂的稳定性。充气针头与灌液针头并列安装在同一针头托架上，一起动作。•缺瓶止灌机构：功能是当送瓶机构因某种故障致使在灌液工位出现缺瓶时，能自动停止灌液，以免药液的浪费和污染。3.拉丝封口机构•安瓿拉丝封口机构由压瓶、加热和拉丝三个机构组成。•拉丝机构的动作包括拉丝钳的上下移动及钳口的启闭。•按其传动形式分为气动拉丝和机械拉丝前者借助气阀凸轮控制压缩空气进入拉丝钳管路而使钳口启闭；后者是通过连杆一凸轮机构带动钢丝绳从而控制钳口的启闭。•气动拉丝机构的结构简单、造价低、维修方便；但噪声大并有排气污染等缺点；机械拉丝机构结构复杂，制造精度要求高；但它无污染、噪声低，适用于无气源的场所。现以LAG1—2安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构为例。图4-22安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构结构示意图1.拉丝钳；2.喷嘴；3.安瓿；4.压瓶滚轮；5.摆杆；6.压瓶凸轮；7.拉簧；8.蜗轮蜗杆箱；9.钳座；10.凸轮；11.气阀拉丝加热压瓶封口过程：①安瓿到达封口工位，被压瓶滚轮压住不能移动，但安瓿绕自身轴线转动。②高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态，同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头，然后上移拉成丝头。③当拉丝钳上升到一定位置时，钳口再次启闭二次，拉断丝头。注意：拉丝钳的启闭由偏心凸轮及气动阀机构控制；加热火焰由煤气、氧气及压缩空气的混合气体燃烧而得，火焰温度约1400℃左右。气动拉丝钳结构示意图1、9.钳爪；2、8.连杆；3、7.销轴；4.弹簧；5.气缸；6.机架；10.安瓿丝颈当气缸活塞杆向前时，钳爪张开；气缸活塞杆往后时，钳爪闭合。4.安瓿灌封过程中的常见问题及其解决措施1）冲液和束液冲液是指在灌注药液过程中，药液从安瓿内冲溅到瓶颈上方或冲出瓶外。束液是指在灌注药液结束时，因灌注系统“束液”不好，针尖上留有剩余的液滴。冲液和束液产生的原因不同，都会造成药液的浪费和污染、灌封容量不准、封口焦头、封口不良、瓶口破裂等弊端。解决冲液的措施：①将注液针头出口端制成三角形开口。②调节注液针头进入安瓿的位置使其恰到好处。③改进提供针头托架运动的凸轮的轮廓设计，使针头吸液和注液的行程加长而非注液时的空行程缩短，从而使针头出液先急后缓，减缓冲液。解决束液的措施：①改进灌液凸轮的轮廓设计，使其在注液结束时返回行程缩短，速度快。②设计使用毛细孔的单向玻璃阀，使针筒在注液结束后对针筒内的药液有倒吸作用。③在贮液瓶和针筒连接的导管上加夹一只螺丝夹，靠乳胶导管的弹性作用控制束液。2）常见的封口问题①焦头产生焦头的主要原因是：灌注太猛，药液溅到安瓿内壁；针头回药慢，针头挂有液滴且针头不正，针头碰安瓿内壁；瓶口粗细不匀，碰到针头；灌注与针头行程未配合好；针头升降不灵；火焰进入安瓿瓶内等