糖尿病发病机制和治疗

B-2糖尿病发病机制及治疗—胰岛素受体2017.12.06糖尿病的简介II型糖尿病发生机制胰岛素受体胰岛素抵抗II型糖尿病治疗糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。2型糖尿病的发病机制─β细胞功能衰退和胰岛素抵抗缺乏运动年龄：中老年遗传易感性肥胖者分娩过重婴儿（4公斤或以上）的母亲葡萄糖胰岛素分泌减少增加肝糖原分解成葡萄糖增加糖原异生血糖正常血糖上升血糖下降胰岛素分泌增加增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取减少肝脏生成葡萄糖血糖正常正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动06:0010:0018:0014:0002:0022:0006:0022mmol/L(400mg/dL)17mmol/L(300mg/dL)11mmol/L(200mg/dL)5.5mmol/L(100mg/dL)糖尿病正常激素降糖激素胰岛素升糖激素胰高血糖素肾上腺糖皮质激素肾上腺髓质激素：肾上腺素、去甲肾上腺素生长激素甲状腺素器官肝脏、神经系统、内分泌系统正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动2型糖尿病胰岛素抵抗肝糖生成葡萄糖摄取-细胞功能紊乱胰岛素分泌受损遗传易感性及环境因素肥胖,久坐的生活方式人体组织细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等的细胞膜上都有胰岛素受体。胰岛素在人体内必须与受体结合，才能使细胞周围的葡萄糖输入细胞中，葡萄糖进入细胞中才能被细胞所利用。（所以在同等血浆胰岛素水平时，胰岛素受体越多和功能正常，胰岛素作用能力越强。肥胖病人由于人体组织细胞增大，胰岛素受体数目相对减少，因此各种降糖药物治疗效果都很不理想，原因就是没有针对胰岛素受体来治疗。胰岛素抵抗，是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降。即正常剂量的胰岛素产生低于正常生理学效应的一种状态胰岛素抵抗减慢脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度，但是增加了肝脏葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放FFA（游离脂肪酸）：使丝氨酸磷酸化；直接抑制葡萄糖刺激的B细胞分泌胰岛素TNF（肿瘤坏死因子）：诱导IRS-1丝氨酸磷酸化，下调IRS-1的表达及降低GLUT-4数目IL-6（白细胞介素-6）：使胰岛素受体B基因和IRS-1蛋白表达减少，胰岛素介导的酪氨酸激酶磷酸化水平及胰岛素受体B亚基活性下降，同时下调GLUT-4表达胰岛素浓度（U/mL)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者2型糖尿病正常人1型糖尿病0时间（小时）胰岛素分泌波动小而不规则缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低两餐间不能恢复到基础状态胰岛素原分泌在早期增加晚期胰岛素的分泌缺乏高血糖(葡萄糖毒性)蛋白糖化胰岛素抵抗脂毒性GLK和其他MODY变异细胞凋亡?LADA胰淀粉样变MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.-细胞药物饮食运动糖尿病监测糖尿病糖尿病教育早期治疗；长期治疗；综合治疗；系统治疗；个体化治疗胰岛移植基因治疗双胍类动物胰岛素纯化胰岛素人胰岛素和半合成胰岛素磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲赖脯胰岛素甘精胰岛素门冬胰岛素α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖米格列醇噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列酮胰高血糖素样肽1（GLP1）氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲双胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s谷赖胰岛素葡萄糖输出胰岛素抵抗双胍类胰岛素分泌磺脲类/氯茴苯酸类碳水化合物分解/吸收-糖苷酶抑制剂胰岛素抵抗噻唑烷二酮双胍类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂格列酮类使用肥胖高血脂胰岛素抵抗胰岛素缺乏FBG250mg/dL随机血糖300mg/dL胰岛素缺乏饮食不规律肾功能不全餐后高血糖肥胖胰岛素抵抗副作用及禁忌乳酸酸中毒心力衰竭缺氧低血糖体重增加低血糖体重增加胃肠道反应心血管疾病肝脏疾病降低AIC1.0-2.01.0-2.01.0-2.00.5-1.00.5-1.0多学一点儿───重视糖尿病教育少吃一点儿───重视饮食管住嘴勤动一点儿───重视运动迈开腿放松一点儿───重视心情常乐观药用一点儿───遵医嘱防并发症牢记五个点全球专家共识:常规自我监测血糖+每3个月一次HbA1C监测DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.HbA1C＜７％饮食控制为基础，终身如日；运动锻炼要适宜，贵在坚持；药物治疗讲效果，治必达标；血糖监测务必做，合理调控；患者教育要普及，助其成医。