肝硬化诊断和治疗指南

肝硬化诊断和治疗指南肝硬化(Cirrhosis)的形态学定义为弥漫性肝脏纤维化伴有异常结节形成。仅有弥漫性肝纤维化而无结节形成（如先天性肝纤维化），或仅有结节形成而无纤维化（如结节性再生性增生）均不能称为肝硬化。从临床的角度来看，肝硬化是指上述肝脏组织病理学改变所导致的肝功能衰竭（血清白蛋白降低、胆硷酯酶活力降低、胆红素升高、凝血酶原时间延长等）和门脉高压症（食管胃底静脉曲张及其破裂出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征、肝性脑病等）等表现。从病理学上来看，慢性炎症坏死首先导致肝脏纤维结缔组织增生和沉积（纤维化），继而导致肝小叶结构的破环和假小叶形成，最终发展为肝硬化。实际由肝纤维化向肝硬化的发展是一个连续的动态过程，在临床上无法将二者截然分开。一、临床分类临床分类临床分类临床分类1．根据肝脏功能储备情况可分为：①代偿性肝硬化指早期肝硬化，一般属Child-PughA级。虽可有轻度乏力、食欲减少或腹胀症状，但无明显肝功能衰竭表现。血清蛋白降低，但仍≥35g/L，胆红素35µmol/L，凝血酶原活动度多大于60%。血清ALT及AST轻度升高，AST可高于ALT，γ-谷氨酰转肽酶可轻度升高，可有门静脉高压症，如轻度食管静脉曲张，但无腹水、肝性脑病或上消化道出血。②失代偿性肝硬化指中晚期肝硬化，一般属Child-PughB、C级。有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，明显黄疸，胆红素35µmol/L，ALT和AST升高，凝血酶原活动度60%。患者可出现腹水、肝性脑病及门静脉高压症引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。2．根据肝脏炎症活动情况，可将肝硬化区分为：①活动性肝硬化慢性肝炎的临床表现依然存在，特别是ALT升高；黄疸，白蛋白水平下降，肝质地变硬，脾进行性增大，并伴在门静脉高压征。②静止性肝硬化ALT正常，无明显黄疸，肝质地硬，脾大，伴有门静脉高压症，血清白蛋白水平低。肝硬化的影像学诊断B超见肝脏缩小，肝表面明显凹凸不平，锯齿状或波浪状，肝边缘变纯，肝实质回声不均、增强，呈结节状，门静脉和脾门静脉内径增宽，肝静脉变细，扭曲，粗细不均，腹腔内可见液性暗区。二.肝硬化的诊断（一）肝纤维化和肝硬化的诊断方法1．组织病理学检查：肝活检组织病理学检查至今仍被认为是诊断肝纤维化和肝硬化的“金标准”。1994年国际慢性肝炎新的分级、分期标准建议将肝脏纤维化作为病情分期的依据，与分级(主要是炎症、坏死的程度)分别评分。目前国际上常用的干组织评分方法包括Knodell,Scheuer,Ishak,Metavir,Chevallier等系统。我国1995和2000年病毒性肝炎防治方案也采用了相应的分级、分期标准，王泰龄教授也发表了改进了的肝纤维化的半定量积分系统。利用常规HE染色和各种细胞外基质的组织化学、免疫组织化学甚至分子原位杂交技术可从肝组织标本获得许多的有关纤维化方面的信息；计算机图像分析等各种技术更能提供定量的资料以便于观察抗纤维化治疗的效果。目前在B超引导下采用自动肝穿枪进行肝活检的可靠性及安全性很高，病人的痛苦也很小。但肝活检也有局限性，例如：病变不均一有可能造成取样误差，难以在同一病人反复多次进行因而不便于观察肝纤维化的动态变化或治疗效果。2．肝纤维化的血清学诊断：鉴于肝脏穿刺组织病理检查的局限性，人们经过动物实验和临床－病理对照研究发现了不少对判断肝纤维增生有一定价值的血清指标。国内应用较多有血清III型前胶原氨基端肽(PIIINP)、IV胶原(CIV)、层连蛋白P1(Lam)、透明质酸(HA)。总的来说，在动物实验中这些指标和肝脏中相应的细胞外基质成分有良好的相关性；在临床研究中这些指标和肝组织病理学纤维化程度也有较好的相关性，由慢性肝炎、肝纤维化到肝硬化逐步升高，如能除外肝外疾病及肝脏炎症活动的影响，对诊断干纤维化有一定帮助。但是各组之间有较多的重叠，仅凭一次结果难以做出肯定的诊断，而且目前国内此类试剂盒亟需标准化并提高其稳定性。联合应用多项指标综合判断、并进行动态测定可能更有助于判断肝脏纤维增生变化趋势和治疗效果。3影像学诊断：各种常用的影像学手段如B型超声、CT、磁共振成像(MRI)等可以发现肝包膜增厚、肝表面轮廓不规则、肝实质的回声不均匀增强或CT值增高或呈结节状、各叶比例改变、脾脏厚度增加及门静脉和脾静脉直径增宽等肝硬化和门脉高压的征象。彩色多普勒超声检查或放射性核素扫描可以测定肝脏动脉和门脉的血流量及功能性门体分流情况。尽管不少研究发现肝脏超声半定量打分与肝组织纤维化分级有良好的相关性，但是目前来说对早期肝硬化不够敏感，对于纤维化的诊断难以定量化。（三）肝硬化的诊断思路1．病人有无肝硬化？对于失代偿性肝硬化，即已发生腹水、肝性脑病、消化道出血等严重并发症者，临床很容易做正确诊断。这些病人常有肝功能衰竭及门脉高压的典型症状、体征及有关实验室检查异常，如：腹胀、乏力、黄疸、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、腹水症或腹部移动性浊音，外周血白细胞及血小板计数明显减少、凝血酶原活动度降低、血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素35µmol/L，ASTALT，B超或CT可见肝脏缩小、表面呈锯齿状、肝实质呈结节样，门静脉增宽（内经1.4cm）、脾脏增大(脾门厚度4cm)等表现。对于代偿性肝硬化，即尚未发生水、肝性脑病、消化道出血等严重并发症者，诊断较为困难。这些病人多无上述典型的临床症状、体征及有关实验室检查异常。其血清白蛋白和胆红素可仍在正常范围内，但血清ASTALT,血小板可有不同程度的下降；B超或CT检查可发现肝脏表面不光滑、门静脉内径增宽、脾脏增厚；胃镜和食管钡餐造影检查可见食管胃底静脉曲张。通过对这些资料进行综合分析一般可做出诊断。有的病人在临床及实验室检查方面均无任何肝硬化征象，而肝活检病理学显示已有典型的肝硬化结节形成。也有个别病人已出现门脉高压的表现如食管胃底静脉曲张，但肝活检未见到典型性的肝硬化结节，这可能病变不均一或和肝活检取材过小有关。在这种情况下还应当考虑病人是否为非肝硬化性门脉高压（如先天性肝纤维化、布加综合征等），尤其是对病因不太明确的病例更应注意鉴别。2．病因为何？根据详细的病史、血清病毒学标志物、生化指标（血清转氨酶、碱性磷酸酶和转肽酶、球蛋白水平）、免疫学指标（免疫球蛋白水平、特别是各种自身抗体检查）、血清铜蓝蛋白、角膜K－F环及24小时尿铜、血清转铁蛋白饱和度、血清抗胰蛋白酶水平及组织病理学资料，尽可能作出病因诊断，一边给于相应的有效病因治疗。3．肝硬化为活动性或静止性？者主要依据根据肝脏炎症活动情况进行区分。在活动性肝硬化，慢性肝炎的临床表现依然存在，其血清ALT升高，血清病毒水平往往也较高；在病理学上可见肝硬化结节形成，但仍有较明显的炎症坏死。在静止性肝硬化，血清ALT正常，血清病毒水可能不高；在病理学上肝硬化结节已完全形成，无明显炎症坏死。4．有哪些并发症？肝硬化的诊断一旦确立，还应作系统检查以全面了解病人有无食管胃底静脉曲张、有无腹水，如有腹水还应注意有无自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征。还应注意病人有无轻微的肝性脑病，是否并原发性肝癌等。5．病人的肝功能储备如何？因为肝硬化病人的预后及各种并发症的病死率及一些治疗措施的远期疗效都取决于其肝功能储备状态，因此对病人进行肝功能分级非常重要。文献中有多种对肝硬化患者进行肝功能进行分级的方法，但应用最为广泛者仍为1973年英国King’sCollege的外科医生Pugh等人改良的Child分级方案，简称Child-Pugh分级（表3）。许多研究发现这一分级能比较好地对判断预后特别是预测外科手术的病死率。（四）关于肝脏功能的综合评估1.为了评估肝脏功能是否良好，如肝功受损其严重程度如何，对予后的指导意义以及门脉高压症的手术指征等，需要将临床及实验室检测指标结合起来，建立一个评估标准。60年代以来，这方面为断有所进展，但尚未臻完善。60年代以来，为了指导门脉高压的手术治疗，不断提出肝功能分级标准。1964年美国的两位外科医生Child及Turcotte将肝硬化患者的肝脏功能分为三级，简称CTC分级（Child-TurcotteClassification）。肝功指标ABC血清胆红素（mg/dl）血清白蛋白（g/dl）腹水神经系统状态异常营养状态2.03.5无无佳2.0-3.03.0-3.5易控制轻良3.03.0难控制重差（消瘦）1973年英国King’sCollege的外科医生R.N.H.Pugh等人发表文章，提出他们对Child分级的修正。他们将营养状况一项取消代之以凝血酶原测定结果，并将原发性胆汁性肝硬化患者（PBC）的胆红素标准另设。以1，2，3分计其程度，这样，每一患者的计分，最低为5分，最高15分，又设定5-6分属A级，7-9分为B级，10-15分为C级。A级手术风险最小，B级中等，C级风险最大。这个修正方案较之CTC更为合理、易用。所以人们一直以Child-Pugh分级命名而沿用之。肝功严重度分级（Pugh,1973）临床及系列化测定异常程度的分数脑病*腹水胆红素（mg/dl）白蛋白（g/dl）凝血酶原时间（延长秒数）PBC时胆红素无无1-23.51-41-41-2度轻2-32.8-3.54-64-103-4度中等32.8610按1966Treu,Buvns,Saunders标准1983年中华医学会外科学会曾再次修订，增加谷丙转氨酶一项（40,40-80,80）。我科钱林学医师等曾随访住院肝硬化患者832例，对临床、实验室检测各项指标进行分析应用与生存时间相关分析，以Kaplan-Meier法行单变量分析，再以COX回归模型为变量分析，结果有7个指标对生存有独立预后意义：白蛋白、腹水、脑病、总胆红素、出血次数、血小板和年龄。如患者出现3-4级脑病，大量难控的腹水、白蛋白25g/L，血清总胆红素2.0mg/dl中任何一个，中位生存时间小于1年；如出血次数2次，年龄60岁，中位生存时间小于2-3年。在单变量伴发肝硬化患者，如伴发大块性（全小叶性）或亚大块肝实质性坏死者，依全国病毒性肝炎防治方案（2000年9月，西安）之规定，属于伴发慢性重型肝炎，依据临床表现又可分为早、中、晚期。七治疗肝硬化的治疗是综合性的。首先应去除治疗各种导致肝硬化的病因。对于已经发生的肝硬化则给予：①一般支持疗法；②抗纤维化的治疗；⑧并发症的治疗。（一）去除致病因素对于已经明确病因的肝硬化，应去除病因：（1）酒精性肝硬化者必需绝对戒酒。其他病因所致肝硬化亦应禁酒。有血吸虫病感染史者应予抗血吸虫之治疗。对于有先天性肝疾患者，如肝豆状核变性，主要在于提高警惕，给予鉴别，否则容易误诊，得不到相应治疗而延误病情。（2）乙肝感染是我国肝硬化的主要病因。对于血中乙肝标志物及HBVDNA阳性者，视情况给予抗乙肝病毒治疗。干扰素（IFN-α）：对乙肝肝硬化肝功代偿者一般可用。事实上在慢性乙肝的IFN临床试验中，约60%的患者于肝穿可见已有早期肝硬化（S4期），其中仅约1%发展为失代偿，但对已知有肝功失代偿的HBV-DNA（+）乙肝患者则不宜用IFN，用IFN所致免疫介导的肝细胞溶解，加重病情，甚至诱发失代偿，且药物副反应严重。拉米呋啶（lamivudine）既可用于代偿的、也可用于失代偿肝硬化患者，可收到一定抗病毒效果，一般说患者可耐受。有报告说，治疗ChildB或C级肝硬化患者35例，其中22例治疗半年后Child-Pugh计分减少2分，1例无效。另7例病情进展而行肝移植，5例治疗不到6个月死亡。对Lamivudine治疗，既要看到它能抑制病毒复制的疗效与较安全的特点，临床上也不要忽视停药后的复发，尤其当发生YMDD变异后可能出现的病情恶化，很少数情况下出现失代偿，应严密注意，及时治疗，以避免不利于患者。新的抗病毒如恩替卡韦、阿德弗韦尚待观察研究。（二）一般支持疗法肝硬化患者往往全身营养状况差，支持疗法目的在于恢复全身情况，供给肝脏足够的营养以利于肝细胞的修复、再生。（1）休息：代