医学遗传学教案

第一章绪论授课时数：2学时教学目标掌握医学遗传学概念及其研究对象掌握遗传病概念及分类教学重难点遗传病概念及分类授课内容一、医学遗传学概述医学遗传学是运用遗传学的原理和方法研究人类遗传性疾病的病因、病理、诊断、预防和治疗的一门学科，是遗传学的一个重要分支。医学遗传学的研究对象是遗传病，与其它临床学科类似，医学遗传学是研究遗传病的诊断、发病机理、防治及预后，但由于遗传病的特殊性，其研究重点主要在发病机理和预防措施。本课程主要介绍医学遗传学的三个主干分支（医学分子遗传学、医学细胞遗传学和医学群体遗传学）的原理和应用。二、遗传病概念及分类（一）遗传病概念及其特征1.遗传病概念：遗传病(geneticdiseases)是由于遗传物质改变而导致的疾病。遗传物质是存在于细胞内的、决定特定性状的基因。2．遗传病的特征：在有血缘关系的个体间，由于遗传继承，有一定的发病比例；在无血缘关系的个体间，尽管属于同一家庭，但无发病者；有特定的发病年龄和病程；同卵双生发病一致率远高于异卵双生。（二）遗传病与下列疾病的关系：1.先天性疾病：出生前即已形成的畸形或疾病。先天性疾病可以是遗传病，例如先天愚型是由于染色体异常引起的，出生时即可检测到临床症状，是先天性疾病；但先天性疾病又不都是遗传病，有些先天性疾病是由于孕妇在孕期受到外界１致畸因素的作用而导致胚胎发育异常，但并没有引起遗传物质的改变，因而不是遗传病。2．后天性疾病（acquireddiseases）：出生后逐渐形成的疾病。后天性疾病也可以是遗传病，有些遗传病患者尽管在受精卵形成时就得到了异常的遗传物质，但要到一定年龄才表现出临床症状，如假性肥大型肌营养不良症患者通常要到4-5岁才出现临床症状。因此，先天性疾病不一定都是遗传病，后天性疾病不一定不是遗传病。3．家族性疾病（familialdiseases）：表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中出现一个以上患者。由于遗传病的遗传性，通常能观察到家族聚集现象；但家族性疾病并不都是遗传病，因为同一家庭成员生活环境相同，因此，可以因为相同环境因素的影响而患相同疾病。如由于缺碘引起的甲状腺功能低下。4．散发性疾病（sporadicdiseases）：无家族聚集性的疾病，即在家系中只出现一名患者。尽管遗传病具有遗传性，但由于特定遗传病在子代当中有一定的发病比例，加之遗传病患者可以是由于新发生的遗传物质改变所致，所以遗传病也可以是散发性疾病。因此，家族性疾病不一定都是遗传病，散发性疾病不一定不是遗传病。（三）遗传病分类：经典医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病和多基因病三大类。现代医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病和体细胞遗传病5类。1·染色体病（chromosomaldisorders）：由于染色体数目或结构异常所引起的疾病，如先天愚型。2·单基因病（singlegenedisorders）：由于单个基因突变所引起的疾病。这类疾病的遗传符合Mendel遗传规律。单基因病又可根据致病基因所在的染色体及致病基因的性质分为：常染色体显性遗传病（autosomaldominantdiseases，AD）：致病基因位于常染色体上，致病基因为显性基因；常染色体隐性遗传病（autosomalrecessivediseases，AR）：致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性基因；X-连锁显性遗传病（X-linkeddominantdisorders，XD）：致病基因位于X染色２体上，致病基因为显性基因；X-连锁隐性遗传病（X-linkedrecessivedisorders，XR）：致病基因位于X染色体上，致病基因为隐性基因；Y连锁遗传病（Y-linkeddiseases）：致病基因位于Y染色体上。3·多基因遗传病（polygenicdiseases）：由多个微效基因与环境因素共同作用所引起的疾病。4·线粒体遗传病（mitochondrialdiseases）：由于线粒体基因突变所引起的疾病，呈母系传递。5·体细胞遗传病（somaticcellgeneticdisorders）：由于体细胞遗传物质改变所引起的疾病。小结一、医学遗传学概述二、遗传病概念及分类３第二章人类染色体授课时数：2学时教学目标1、掌握人类染色质的组成和结构2、掌握人类染色质与染色体的对应关系3、掌握细胞分裂中的染色体行为教学重难点1、人类染色质与染色体的对应关系2、人类染色质的组成和结构授课内容一、人类染色质的组成及结构（一）染色质的概念：细胞核内能被碱性染料染色的物质，称为染色质（二）染色质组成：染色质由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成。DNA与组蛋白的重量比比较稳定，接近于1∶1，非组蛋白的种类及含量随不同细胞而异。（三）染色质结构：染色质是间期核中遗传物质的存在形式，由许多重复的结构单位组成，这些结构单位称为核小体。核小体是由一条DNA双链分子串联起来，形似一串念珠。每个核小体分为核心部和连接区二部分。核心部是由组蛋白H2A、H2B、H3和H4各二个分子形成的组蛋白八聚体及围绕在八聚体周围的DNA组成，这段DNA约146bp，绕八聚体外围1.75圈。两个核心部之间的DNA链称为连接区。这段DNA的长度变异较大，组蛋白H1位于连接区DNA表面。（四）核小体包装成染色质与染色体由直径为2nm的双链DNA分子形成直径为10nm核小体细丝后，DNA的长度已压缩了7倍。核小体进一步螺旋化，形成外径为30nm的染色质纤维（螺线管），其长度为DNA的1/42。当细胞进入分裂期，染色质进一步螺旋折叠，形成染色体。中期染色体长度约为DNA长度的10-5。二、细胞分裂过程中的染色体行为（一）有丝分裂：有丝分裂是体细胞增殖方式，分为间期和分裂期，分裂期４又分为前、中、后和末四个时期。（二）减数分裂：是生殖细胞发生过程中的一种特殊分裂方式，DNA复制一次，细胞连续分裂两次，因此，由一个细胞形成4个子细胞，子细胞的遗传物质是母细胞的一半。减数分裂由两次连续分裂构成：1、减数分裂I：2、减数分裂II：间期很短，不进行DNA复制，在第二次减数分裂中期，着丝粒纵裂，两条姊妹染色单体分开，分别移向细胞两极。三、细胞分裂中期染色体形态结构及分类：四、人类染色体核型和组型：（一）染色体核型1、概念：是一个细胞内的全部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像。对这种图像进行分析称为核型分析。2、核型描述：（二）人类染色体分组：根据着丝粒位置和染色体大小，将22对常染色体由大到小依次命名为1至22号，并将人类染色体分为7组，分别用大写字母A-G表示。A组：包括1-3号染色体，1号和3号为中央着丝粒染色体，2号为亚中着丝粒染色体；B组：包括4-5号染色体，均为亚中着丝粒染色体；C组：包括6-12号和X染色体，均为亚中着丝粒染色体，X染色体大小界于7号和8号染色体之间；D组：包括13-15号染色体，为近端着丝粒染色体，可以有随体；E组：包括16-18号染色体，16号为中央着丝粒染色体，17和18号为亚中着丝粒染色体；F组：包括19-20号染色体，为中央着丝粒染色体；G组：包括21-22号和Y染色体，为近端着丝粒染色体，21、22号染色体可以有随体。Y染色体的大小变异较大，大于21和22号染色体，其长臂常常平行靠拢。五、性染色质与性染色体５（一）X染色体失活女性细胞中含有两条X染色体，而男性细胞中只含有一条X染色体，但女性X染色体基因的产物并不比男性多。对此，英国遗传学家MaryLyon在1961年首先提出了“X失活假说”，或称为“Lyon假说”，其要点是：1）在间期细胞中，女性的两条X染色体中，只有一条X染色体有转录活性，另一条X染色体无转录活性，呈固缩状，形成X染色质。这样，在含有XX的细胞和XY的细胞中，其X染色体基因产物的量基本相等，此称为剂量补偿。不论细胞内有几条X染色体，只有一条X染色体是具有转录活性的，其余的X染色体均失活形成X染色质。2）失活发生在胚胎发育早期。3）失活是随机的，即失活的X染色体可以来自父方也可以来自母方，但一个细胞中的某条X染色体一旦失活，由该细胞增殖而来的所有子细胞都具有相同的失活X染色体。X染色体的失活在遗传上和临床上有三个意义：1）剂量补偿：由于只有一条X染色体有活性，故男女X染色体基因产物的量相同。2）杂合子表型的变异：由于X染色体失活是随机的，因此，在杂合子的女性中具有活性的某一特征等位基因的比例就可能是不同的，结果显示出不同的表型。3）嵌合型：由于女性X染色体中有一条失活，所以在每一细胞中特定位点上的两个等位基因只有一个表达。结果杂合子表现为只表达两个等位基因之一的细胞嵌合分布。在小鼠中，X染色体上带有白色和黑色毛色基因的个体表现为白色和黑色镶嵌现象。Lyon假说可以解释许多遗传现象，但经典的Lyon假说不能解释何以XO的Turner综合征患者会有各种异常；又何以多X患者还会有各种异常，而且X染色体越多症状越严重。可见为保证正常的发育，至少在胚胎发育的某一时期需要双份X染色体基因。近几年的研究结果对Lyon假说可以作如下补充：1、局部失活：并非所以X染色体基因都失活，例如：位于X染色体短臂末端的基因在Y染色体上有相同的基因，该区称为拟常染色体区，存在于PAR的基６因不失活。另外，在X染色体长、短臂上都有一些基因不失活，如Xg血型基因，STS（类固醇硫酸酯酶）基因等。2、非随机失活：1）正常的两条X染色体在胚胎外膜中父方的X染色体优先失活；2）当X染色体存在缺失时，缺失的X染色体优先失活；3）当X与常染色体平衡易位时，正常的X染色体优先失活。3、在生殖细胞发生过程中，失活X染色体恢复活性。（二）X染色质1、形态：正常女性间期细胞的核膜边缘大小约1um的浓染染色质块。2、来源：失活的X染色体3、数目：X染色体数-14、临床应用：作为快速性别鉴定的手段之一。（三）Y染色质1、形态：男性间期细胞被荧光染料染色后在细胞核内出现的强荧光小体。2、来源：Y染色体长臂远端部分异染色质。3、数目：与Y染色体数相同。4、临床应用：快速性别鉴定。（四）性别决定与性分化1、性别决定基因2、性分化性分化包括许多受遗传因素调节的发育步骤。性腺、生殖管道和外生殖器均从未分化的原始状态而来。在人类孕期第6周末，在胚胎的原基生殖细胞迁移形成初期未分化的性腺，此期的性腺可分为内部的髓质和外部的皮质。小结一、人类染色质的组成及结构二、细胞分裂过程中的染色体行为三、细胞分裂中期染色体形态结构及分类：四、人类染色体核型和组型：７第三章人类染色体畸变授课时数：2学时教学目标1、掌握人类染色体数目畸变的类型2、掌握三体和单体发生机制3、掌握常见结构畸变的发生机制及描述方式教学重难点1、人类染色体数目畸变的类型2、三体和单体发生机制授课内容第三章人类染色体畸变一、染色体数目畸变正常生殖细胞中的染色体称为一个染色体组（n），在人类n=23。正常体细胞含有两个染色体组，称为二倍体（2n）。正常二倍体在数量上（整组或整条）的增加或减少，称为染色体数目畸变。其中整组染色体的增减称为整倍性变异，个别染色体数目的增加或减少称为非整倍性变异。（一）整倍性变异多倍体：如果体细胞的染色体不是由两个染色体组，而是由两个以上染色体组组成，称为多倍体。1、三倍体：细胞中有三个染色体组，核型为69，XXX或69，XXY或69，XYY。三倍体的形成原因一般认为可能是由于：1）双雄受精，即同时有两个精子与卵子受精，可形成69，XXX、69，XXY和69，XYY三种类型的受精卵；2）双雌受精，即第二次减数分裂时，次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体，因此，原来应分给第二极体的那一组染色体仍留在卵子内，这样的卵子与一个精子受精后，即可形成核型为69，XXY或69，XXX的受精卵。2、四倍体（：细胞内具有4个染色体组，临床上更罕见。四倍体形成的原因，一是核内复制，一是核内有丝分裂。核内复制是指在一次细胞分裂中，染色体不是复制一次，而是复制两次，每条染色体形成四条染色单体。这时染色体两两平行排列在一起，其后经过正常的分裂中期