2015年执业药师《药学专业知识一》第九章药物体内动力学过程(二)

第1页共4页你的未来，我来导航第九章药物体内动力学过程六、非线性药物动力学当药物浓度超过某一界限时，参与药物代谢的酶发生了饱和现象所引起的。可用描述酶动力学的方程，即米氏方程来研究。第三节非房室模型特点：计算主要依据药物浓度一时间曲线下的面积，而不受数学模型的限制，适用于任何隔室。一、药物动力学中的各种矩1．零阶矩：从零时间到无限大时药物浓度．时间曲线下的面积，称为药一时曲线的零阶矩。即：2．-阶矩：药物通过机体（包括释放、吸收、分布与消除）所需要的平均滞留时间，称为一阶矩。用MRT表不』uc3．二阶矩，VRT为平均滞留时间的方差，表示如下V第四节给药方案设计与个体化给药一、给药方案设计：(1)给药方案设计的一般原则：达到安全有效的治疗目的，根据患者的具体情况和药物的药效学与药动学特点而拟订的药物治疗计划称给药方案。它包括剂量、给药间隔时间、给药方法和疗程等。影响给药方案的因素有：药物的药理活性、药动学特性和患者的个体因素等。给药方案设计的目的是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳的治疗作用和最小的副作用。安全范围广的药物不需要严格的给药方案。但血药浓度监测仅在血药浓度与临床疗效相关，或血药浓度与药物副作用相关时才有意义。(2)根据半衰期确定给药：临床上采用首次剂量加倍，使血药浓度迅速达到有效治疗浓度。(3)根据平均稳态血药浓度制定给药方案。(4)使稳态血药浓度控制在一定范围内的给药方案。(5)静脉滴注给药方案设计：对于生物半衰期短、治疗指数小的药物，为了避免频繁用药且减小血药浓度的波动性，临床上多采用静脉滴注给药。第2页共4页你的未来，我来导航二、个体化给药：(1)血药浓度与给药方案个体化：给药方案个体化是提高临床疗效的一个重要方法。对于治疗指数小的药物，要求血药浓度的波动范围在最低中毒浓度与最小有效浓度之间，而患者的吸收、分布、消除的个体差异又常常影响血药浓度水平，因而制定个体化给药方案十分重要。对于在治疗剂量即表现出非线性动力学特征的药物，剂量的微小改变，可能会导致治疗效果的显著差异，甚至会产生严重毒副作用，此类药物也需要制定个体化给药方案。(2)给药方案个体化方法：①比例法：按常规的给药方案（给药间隔、给药剂量）给药，到达稳态后，在某一个给药间隔的某一时间，采集一个血样，测定其药物浓度，在下一次给药前取血，根据血药浓度与剂量成正比的关系，由测定的血药浓度结果按比例调整剂量。②一点法：是给予患者一个试验剂量，然后在药物消除相的某一时间点tx，抽取一个血样，分别测定血药浓度Cx和血清肌酐浓度Cs，用该血清肌醉浓度换算出患者的肌酐清除率Clcr，再用此肌酐清除率换算出患者的消除速率常数气K(r)，根据患者的血药浓度Cx和k(r)，可以推算出患者按照该试验剂量给药后可能达到的稳态最小血药浓度Cssmin,试，最后根据此稳态最小血药浓度，按比例增大或减小剂量以达到治疗所需的最小稳态血药浓度Cssmin。③重复一点法：是对一点法的改进，需要给两个相同的试验剂量，在每一个试验剂量后同一时间，分别取两次血样，根据两个血药浓度计算患者的消除速率常数k(r)，然后计算患者的调整剂量。(3)肾功能减退患者的给药方案设计：肾功能减退对药物的消除影响很大，药物通过肾脏排泄的分数越大，肾功能对药物消除的影响亦越大。对于治疗指数较小的药物，肾功能减退患者如不进行剂量调整，有可能发生药物中毒等不良反应。临床上肾功能减退时的给药方案设计，主要根据患者的肾功能状况，预测药物的清除率或消除速度常数，进行剂量调整。第五节生物利用度一、定义生物利用度是衡量血管外给药用药剂量中进入体循环的相对数量与在大循环中出现的相对速率。(1)吸收程度：指与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比值。(2)吸收速度：掐与标准参比制剂相比，试验制剂中药物被吸收速度的相对比值。二、吸收速度血管外给药（口服），常表现为一级吸收过程，所以吸收速度常用ka或吸收半衰期tl/2来衡量，求算方法：1．达峰时间tmaX来表示。2．可通过残数法求ka。3．可通过Wagner-nelson法，适用于单室模型。4．Loo-Reigelman法，适宜于双室模型。三、吸收程度1．绝对生物利用度：以静脉注射剂为参比制剂，所得的是绝对生物利用度。第3页共4页你的未来，我来导航．相对生物利用度：除静脉给药，其他给药途径的制剂作参比制剂所得的是相对生物利用度。（一）生物样品分析方法的基本要求①特异性强；②精密度好；③准确度高；④标准曲线应覆盖整个待测浓度范围。⑤灵敏度高，检测限至少能检测3～5个半衰期的样品中的浓度或能检出Crm。的1/10～1/20的药物浓度。（二）普通制剂1．普通制剂1)研究对象：正常、健康的自愿受试者，年龄一般为18～40周岁，男性，体重为标准体重±10%，至少18～24例。体检正常，试验前两周至试验期间停用药物，禁烟、酒及含咖啡因的饮料。2)参比制剂：绝对生物利用度应选用静脉注射剂为标准参比制剂。相对生物利用度选择国内外己上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。只在国内外没有相应的制剂时，才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。3)受试制剂：为符合临床应用质量标准的放大试验产品。应提供溶出度、稳定性、含量或效价等数据。4)试验设计：对于一个受试制剂，一个标准参比制剂的两制剂试验，通常采用双周期交叉随机试验设计，两个试验周期不应少于药物10个半衰期，通常间隔1周或2周。一个完整的血药浓度一时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。一般在血药浓度一时间曲线峰前部至少取4个点，峰后部取6个和6个以上的点，总采样点（不包括空白）不少于12个点。整个采样期时间至少应为3～5个半衰期或采样持续到血药浓度为C。。的1/10～1/20。5)服药剂量的确定：一般应与临床用药一致。受试制剂与标准参比制剂最好为等剂量。6)研究过程：受试者禁食过夜，受试制剂或标准参比制剂，用250ml温开水送服，2小时后方可进水，4小时后进统一标准餐。7)药物动力学分析：主要的药物动力学参数为生物半衰期(tl/2)、峰浓度(Crm；)、达峰时间(tma；)和血药浓度一时间曲线下面积AUC。Cmax、tm。。应采用实测值，不得第4页共4页你的未来，我来导航内推。8)生物利用度的计算9)生物利用度与生物等效性评价：若受试制剂和参比制剂AUC的几何均值比的90%置信区间在80%～125%范围内，且Cma；几何均值比的90%置信区间在75%～133%范围内，则判定受试制剂与参比制剂生物等效。2．缓释、控释制剂1)单剂量、双周期交叉试验：试验过程与要求基本与普通制剂相同。2)多剂量、双周期稳态研究：连续服药时间至少经过7个半衰期，至少要测量连续3天的谷浓度，以确定血药浓度是否达稳态。取样点最好安排在不同天的同一时间，以抵消时辰药代动力学的影响且便于比较。【A型题】例题1．已知口服肝脏首过作用很大的药物，改用肌肉注射后At“2增加，生物利用度也增加Bt112减少，生物利用度也降低C．tl/2和生物利用度皆不变化D．tl，2不变，生物利用度增加E．t112不变，生物利用度降低【答案】D【A型题】例题2．测得利多卡因的消除速度常数为0.3465h-l，则它的生物半衰期A4hB．1.5hC．2.OhD．0.693hE．th【答案】C