2014年药物研发最热门靶点逐个述评

2014年药物研发最热门靶点逐个述评来源：生物探索疑夕2014-10-0911:301.癌症2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、EGFR/HER2(见1.5)、ALk(见1.7)已有多个药物上市，me-too品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。目前肿瘤信号网络中，FGFR(见1.4)、c-Met(见1.6)、HER3(见1.5)、Hedgehog(见1.13)等靶点吸引了不少的研究，但最热的当是PI3K/Akt/mTOR(见1.15)、Raf/MEK/ERK(见1.16)两条细胞内信号通路。2013年FDA批准了BTK抑制剂ibrutinib，对CLL的疗效很好，吸引了一些药企开发me-too/me-better药物。涉及细胞周期调控的靶点如Aurora激酶(见1.8)、CDK(见1.9)、ChK(见1.10)也有不少新药在研，最耀眼的无疑是CDK4/6抑制剂，已经有三个分子推进到后期开发，而Aurora激酶和ChK抑制剂则大多在早期临床失败。针对DNA损伤修复的PARP(见1.11)的药物研发也回暖，而针对蛋白-蛋白相互左右的新靶点如Bcl-2(见1.12)、MDM2(见1.14)、IAP也有多个分子进入临床研究。特别值得一提的是表观遗传调控剂，早年发现的阿扎胞苷、地西他滨等被证明为DNA甲基转移酶抑制剂，目前研究得最多的是HDAC抑制剂(见1.17)，表观遗传的其他靶点如组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2、组蛋白H3甲基转移酶DOT1L、溴结构域蛋白BET等也开展了大量基础研究。近来抗癌领域最耀眼的无疑是免疫疗法，调节CTLA4、PD1/PDL1、4-1BB、OX40、CD27等免疫检查点(见1.18)可以激活T细胞免疫应答，而基因工程修饰的CAR、TCRT细胞的应用更是标志着个性化免疫治疗时代的到来。1.1.Bcr-Abl抑制剂Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib等多个药物，其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服T315I耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究，广药集团的ponatinib类似物HQP1351即将申报临床。由于已经有多个药物上市，药企基本没有再研发新的Bcr-Abl抑制剂。1.2.VEGF/VEGFRs抑制剂VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD），FDA已经批准的针对VEGF/VEGFRs单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab，我国自主研发的康柏西普（商品名：朗沐）已于2013年上市。针对VEGFR的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替尼等多个，我国也申报了许多类似物。值得注意的是，2014年FDA批准ramucirumab用于治疗胃癌，江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。1.3.PDGF/PDGFRs抑制剂PDGFRs与VEGFRs的相似度较高，很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs同时抑制的，比如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。2014年1月Bayer支付2550万美元携手Regeneron，共同开发anti-PDGFRβ单抗，联合阿柏西普用于治疗湿性AMD；2014年5月Novartis以10.3亿美元从OphthotechCorporation买下III期anti-PDGF药物Fovista，用于治疗湿性AMD。1.4.FGF/FGFRs抑制剂FGFRs与VEGFRs、PDGFRs一样，也涉及肿瘤的增殖和血管的形成，但至今仍然没有FGFRs抑制剂上市。BoehringerIngelheim研发了VEGFR/PDGFR/FGFR抑制剂nintedanib，用于治疗非小细胞肺癌、特发性肺纤维化，2014年1月获得FDA突破性药物资格。我国自主研发了FGFRs/VEGFRs抑制剂德立替尼（lucitanib，E-3810，AL3810），几经辗转美国、日本的权益为ClovisOncology所有，美、日、中以外的权益被Servier收购，目前该药在国内已经申报临床，并且得到了重大新药创制专项的支持。1.5.EGFR/HER2/HER3抑制剂EGFR、HER2、HER3都是ErbB家族酪氨酸激酶，已上市的药物包括anti-EGFR单抗、anti-HER2单抗及ADC、EGFR抑制剂、EGFR/HER2抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等实体瘤。第三代EGFR抑制剂可克服T790M耐药突变，AZD9291、CO-1686引起全球的关注，目前都已经获得FDA突破性药物资格。我国自主研发的艾维替尼、迈华替尼也能克服T790M突变，目前已经申报临床。1.6.HGF/c-Met抑制剂c-Met别名HGFR，与其他生长因子受体一样，也是抗癌药研发的热门靶点，已经上市的c-Met抑制剂有克唑替尼、卡博替尼，但这两个分子抑制c-Met的同时还抑制了其他靶点。onartuzumab、tivantinib治疗非小细胞肺癌的III期临床失败对选择性c-Met抑制剂的研发是个重大打击，可能需要寻找更好的患者筛选方法或适应症。AstraZeneca从国内和记黄埔医药买下沃利替尼，ASCO2014报道的数据显示，6例乳头状肾细胞癌患者服用该药后，3例实现部分应答，目前AstraZeneca重点开发该适应症。国内已经有多个c-Met抑制剂申报临床，包括和记黄埔的沃利替尼、贝达药业的BPI-9016M、北京浦润奥的伯瑞替尼。1.7.ALK抑制剂ALK通过基因融合而激活致癌，70-80%间变性大细胞淋巴瘤存在NPM-ALK融合，6.7%的非小细胞肺癌存在EML4-ALK融合。FDA批准的第一个ALK抑制剂是克唑替尼，用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，但克唑替尼对c-Met、RON也有抑制作用。第二代ALK抑制剂不再抑制c-Met，能够克服克唑替尼耐药性，ceritinib、alectinib都获得了FDA突破性药物资格。国内自主研发的ALK抑制剂有江苏豪森的氟卓替尼、北京赛林泰的CT-707。1.8.Aurora激酶抑制剂Aurora激酶是调控细胞有丝分裂的一类丝氨酸/苏氨酸激酶，哺乳动物有AuroraA、AuroraB、AuroraC三种亚型，各药企研发了pan-Aurora抑制剂，也研发了选择性的AuroraA抑制剂和AuroraB抑制剂，但基本都在早期临床宣布失败。1.9.CDK抑制剂CDK全称细胞周期蛋白依赖性激酶，有CDK1-11等多个亚型，能够与细胞周期蛋白结合，调节细胞周期。Palbociclib、LEE011、LY2835219等三个CDK4/6抑制剂都已进入后期开发，用于治疗乳腺癌，江苏恒瑞自主研发的SHR6390也已申报临床。1.10.ChK抑制剂ChK是checkpointkinase的缩写，有ChK1和ChK2两种亚型，是细胞周期的关键调控子。多家药企开发ChK1抑制剂用于治疗肿瘤，但大多在早期临床研究失败，目前Genentech的GDC-0575正在进行I期临床研究。1.11.PARP抑制剂PARP全称poly(ADP-ribose)polymerase，它能够识别DNA单链断点启动修复，最初开发PARP抑制剂用于增强化疗药物的疗效，后来主要针对DNA修复缺陷型癌症。2011-2012年olaparib和iniparib的临床研究受挫，PARP抑制剂的研发走冷，但随着olaparib、veliparib进入III期临床，iniparib被证明不是真正的PARP抑制剂，这类药物的研发复苏。2013年11月德国1.7亿欧元收购百济神州开发的PARP抑制剂BeiGene-290，目前该药已经进入I期临床。1.12.Bcl-2抑制剂Bcl-2蛋白家族是一类重要的凋亡调节因子，包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）和促凋亡蛋白（如BID、BIM、BAD、BAK、BAX、NOXA）。Bcl-2和Bcl-xL在许多肿瘤中过度表达，诱导癌细胞对癌症的治疗产生耐性。Teva曾经将Bcl-2抑制剂obatoclax推进III期临床，但最终放弃了obatoclax的开发。Obatoclax的Ki值只有0.22μM，而ABT-199的Ki值小于0.01nM。国内江苏亚盛申报了两个Bcl-2抑制剂在研，其中R-(-)-醋酸棉酚处于II期临床，APG-1252处于临床前。1.13.Hedgehog抑制剂Hedgehog是一条重要的癌症信号通路，由Hedgehog配体、Ptch/Smo受体复合物启动，Ptch/Smo分别由抑制癌基因Patched和癌基因Smothened编码，Ptch对Smo起负调控作用，开发的药物主要是Smo抑制剂。Genentech上市了vismodegib用于治疗基底细胞癌，Novartis的同类药物sonidegib(erismodegib，LDE225)治疗基底细胞癌的II期试验成功，2014年第二季度已经向欧洲递交上市申请。1.14.p53/MDM2抑制剂p53是著名的抑癌基因，p53能够促进MDM2、MDM4的表达，MDM2反过来导致p53泛素化降解，最终p53与MDM2/MDM4处于一个平衡状态。Roche在2010年进行了一次RG7112的概念性探索，RG7112能够诱导p53、MDM2的表达上调，并且对癌症患者有一定的临床获益。1.15.PI3K/Akt/mTOR抑制剂PI3K中文名为磷脂酰肌醇3-激酶，其主要功能是催化PIP2转化为PIP3，从而激活下游信号Akt/mTOR，而PTEN的功能与PI3K相反，它催化PIP3转化为PIP2。PI3K有I、II、III三大类8个亚型，肿瘤中最重要的是I类四个亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ，都是由催化亚基（p110α、p110β、p110γ、p110δ）与调节亚基（p85）构成的杂聚体。针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物包括Pan-PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、Akt抑制剂。已上市的有雷帕霉素类似物temsirolimus、everolimus和选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib。国内自主研发的PI3K抑制剂有江苏恒瑞的乌咪德吉（PI3K/mTOR双靶点抑制剂）、广州必贝特的BEBT-908（PI3K/HDAC双靶点抑制剂）。1.16.Raf/MEK/ERK抑制剂Ras/Raf/MEK/ERK是连接细胞膜受体到细胞核的一条信号通路，Raf有A-Raf、B-Raf、C-Raf三个成员，MEK有MEK1、MEK2两个成员，开发的药物包括B-Raf抑制剂、MEK抑制剂。选择性B-Raf抑制剂、MEK抑制剂主要用于黑素瘤，两种类型的药物可以联用，dabrafenib还被开发用于B-RafV600E突变型非小细胞肺癌，并且获得了FDA突破性药物资格。百济神州自主研发了第二代B-Raf抑制剂BGB-283，也是十二五重大新药专项支持的项目，2013年5月许可给德国MerckKGaA，2013年12月开始临床入组，随后百济获得500万美元的里程金。1.17.HDAC抑制剂HDAC全称组蛋白去乙酰化酶，有HDAC1-11等多个亚型，能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基，从而使组蛋白与DNA紧密结合，阻止DNA的转录。FDA已经批准vorinostat、romidepsin两个HDAC抑制剂用于皮肤T细胞淋巴瘤，Novartis递交了panobinostat用于治疗多发性骨髓瘤的上市申请。深圳微芯自主研发了HDAC抑制剂西达本胺，目