02冠心病的二级预防

冠心病的二级预防的一些重要问题动脉粥样硬化是累及全身动脉系统,包括冠状动脉、颈动脉和主-股动脉血管床的慢性血管性疾病，可导致心肌梗死、脑卒中、动脉粥样硬化性肾病和间歇性跛行。动脉粥样硬化是当今世界范围致残和致死的主要原因。动脉粥样硬化是全身性疾病、全球性重负和世纪的挑战。近30年来，预防动脉粥样硬化的基础与临床研究取得了重大进展，尤其在循证医学原则的指导下，获得了大量前瞻性干预的随机临床试验（randomizedclinicaltrial，RCT）的证据，在此基础上产生了theNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIII（NCEPATPIII）和theJointTaskForceofEuropean以及中国的血脂异常干预参考方案等各个国家的动脉粥样硬化防治的指南。冠心病的预防是动脉粥样硬化的最重要的部分。本文主要阐述冠心病二级预防的策略与措施。一、冠心病二级预防目标范围与策略近来，冠心病二级预防的概念与范围发生了重大变化。冠心病二级预防最初涵盖的仅仅是心肌梗死后的患者。之后，冠心病二级预防的目标扩大到有冠心病、脑血管病和外周血管疾病客观证据的患者。最近，随着人们认识到，糖尿病患者在预后意义上是冠心病的等危症，使冠心病二级预防进一步扩展到冠心病高危人群，这一原本为冠心病一级预防的范畴，包括1）有多重危险因素，在未来10年发生心血管事件危险20%的患者；2）糖尿病（尤其有另外一种心血管危险因素者）；3）动脉粥样硬化性血管疾病和4）先前有过心肌梗死，这代表了心血管疾病最高危的人群。二级预防的重要策略为：1）评估每一个体的全身综合危险因素（globalcardiovascularrisk）；2）干预所有的危险因素和3）从治疗性生活方式改变（therapeuticlifestylechanges，TLC）启动，其内容包括限制饮食摄入的热量，控制体重、有氧代谢运动、戒烟和控制血压。综合评估与干预多重危险因素而不是针对单一危险因素是心血管疾病预防的现代策略的突出特点。在高危人群，血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）应降至2.6mmol/L(100mg/dl)。推荐使用阿司匹林（80-150mg/d）。有关阿司匹林的RCT的荟萃分析表明，与安慰剂比较，阿司匹林使联合的心血管终点减少25%。CURE（ClopidogrelinUnstableanginaandRecurrentEvent）试验显示，在使用阿司匹林的基础上，加用氯吡格雷使心血管事件进一步减少16%。在HOPE（HeartOutcomeandPreventionEvaluation）试验，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）显著降低冠心病高危患者的死亡率。30多年前提出的动脉粥样硬化不是老龄化的必然后果，动脉粥样硬化可防可逆转的假说，已被以他汀为代表的调脂干预的前瞻性随机临床试验证实。二、动脉粥样硬化斑块消退试验的启示降低胆固醇动脉粥样硬化研究（theCholesterolLoweringAtherosclerosisStudy，CLAS）为降胆固醇与“斑块消退”相关的代表性试验，它对比降血脂与常规治疗对动脉粥样硬化斑块的影响，选择冠状动脉造影观察冠状动脉狭窄进展情况作为临床事件的替代终点。对斑块消退试验的荟萃分析估计预防冠心病进展需要胆固醇平均下降44%。最重要的发现是，冠状动脉造影显示的轻微改善伴有临床事件的显著减少。冠状动脉造影的替代终点不能平行反应预后终点的改变。一直被人们视为诊断冠心病金标准的冠状动脉造影并不能看到动脉粥样硬化斑块的情况，它所评价的是斑块所致的血管腔狭窄的程度。动脉粥样硬化的发生发展均为动脉血管“壁”的疾病过程，而管腔的狭窄只是血管壁病变发展到一定程度的后果。血管内超声技术的出现和对动脉粥样硬化过程中动脉重构更深入理解对冠心病和急性冠状动脉综合征的发病机制提供了大量重要信息。血管内超声技术已揭示，在冠状动脉造影正常的血管段存在严重的动脉粥样硬化斑块负荷。即使在严重的斑块负荷情况下，向血管外膜方向的重构可使冠状动脉的管腔仍保持正常。血管内超声可观察到脂核和纤维帽，有助于预后的评估，并可作为针对稳定斑块治疗效果的标志。冠状动脉造影斑块消退研究的主要贡献是证实了使用他汀、贝特或二者联合降低血浆胆固醇和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）可预防冠状动脉造影显示的病变加重和促进冠心病斑块消退，从而为进一步评价降脂对预后的影响，即对心血管事件与死亡率的影响的临床研究奠定了基础。他汀类药物的问世开启了血脂干预预防冠心病的新时代。这些药物明显抑制胆固醇合成的限速阶段，显著降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非-HDL-C、胆固醇/HDL-C比和载脂蛋白B（apoB）。它们也降低甘油三酯（TG）水平和轻度升高HDL-C。三、降脂预后试验的证据4S（theScandinavianSimvastatinSurvivalStudy）、CARE（theCholesterolandRecurrentEvents）和LIPID（theLong-termInterventionwithPravastatininIschemicDisease）这三个具有里程碑意义的冠心病二级预防临床试验的公布使冠心病二级预防步入了重要的新阶段。4S提供了强有力证据支持，在确诊的冠心病患者，LDL-C增高（240mg/dl；≈6.2mmol/L），辛伐他汀20-40mg显著降低总死亡率、心脏死亡率和心血管事件。CARE和LIPID显示在平均水平，无明显升高LDL-C（3.5和4.0mmol/L）的冠心病患者，普伐他汀降TC，尤其是LDL-C，降低心血管死亡率和事件。但对普伐他汀试验的回顾分析显示，LDL-C125mg/dl(3.2mmol/L)时,未见主要心脏事件的进一步下降。这一结果影响到NCEPII和III中如何确定起始降脂药物治疗的基线LDL-C水平。根据现已发表的资料难以解决这一问题，对之有数种可能的解释。令人关注的是他汀类药物可能有降LDL-C以外的抗动脉粥样硬化和血栓形成的作用（pleiotropiceffects），可能涉及与药物对LDL-C血浆水平影响无直接相关的多种生物学效应。这些生物学效应是否真正具有生物学意义在临床上很难评价。一项正在进行的试验PROVE-IT（PravastatinOratoVastatinEvaluationandInfectionTherapy）试图比较普伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg对心血管事件的影响。HPS（theHeartPreventionStudy）随机了20556例年龄40-80岁，TC135(3.5mmol/L)的高危(先前心肌梗死、确诊冠心病或动脉粥样硬化性血管疾病、糖尿病或高血压)患者，分别接受辛伐他汀40mg和安慰剂，治疗5年。无论病人的基线TC或LDL-C水平、年龄、性别或是否有糖尿病或高血压，辛伐他汀治疗伴有主要心脏终点降低24%，总死亡率降低12%。HPS的主要临床意义：1）在广泛的不同临床情况的高危病人，40mg剂量的辛伐他汀安全，可有效预防心血管事件和降低死亡率；2）未见到CARE试验显示的普伐他汀获益的临界基线LDL-C水平（threshold水平），HPS中即使基线LDL-C100mg/dl（2.6mmol/L），即NCEPATPIII的治疗目标水平，他汀干预仍可获益。VA-HIT（theVeteran'sAdministrationHDLInterventionTrial）的研究对象是HDL-C低，伴或不伴有TG增高和LDL-C低的冠心病患者。基线TC4.5±0.6mmol/L,LDL-C2.9±0.6mmol/L,HDL-C0.83±0.1mmol/L和TG1.8±0.8mmol/L。干预药物为吉非罗齐（gemfibrozil）1200mg/d，使血浆TG下降31%，HDL-C升高6%，LDL-C水平无变化，主要终点（联合计算心血管事件）减少22%。心血管事件下降的绝对获益似与TC或LDL-C水平范围不呈线性关系。在基线TC水平越高的研究，主要心血管事件的绝对减少越明显。四、尚未解决的问题上一世纪的80年代流行病学研究和临床试验，如LRC-CPPT（theLipidResearchClinicsPrimaryPreventionTrial）、CDP（theCoronaryDrugProject）和Helsinki研究成为预防冠心病的早期建议的依据，即1988年公布的NCEP的基础。斑块消退研究和汇总的流行病学资料影响了NCEPII（1993）的制定。有关冠心病一级和二级预防的大规模临床试验、综合危险因素评估的概念和代谢综合征的提出产生了NCEPATPIII（2001）。在NCEPATPIII公布后不久，发表了HPS的结果，这一试验提出了现有指南尚未回答的一些重要问题。1．是否存在起始血脂干预的临界水平？“临界水平”假说始于CARE和汇总的普伐他汀的结果，它提出当LDL-C120mg/dl(3.2mmol/L)时，启用普伐他汀干预,很少可能获益。但4S未见有在较低基线水平LDL-C时辛伐他汀的有益作用减弱。4S的基线LDL-C水平高于CARE与LIPID。HPS表明，LDL-C100mg/dl(2.6mmol/L)的亚组从辛伐他汀获益程度与其他LDL-C基线水平类似。在HPS中，基线LDL-C水平120mg/dl(3.0mmol/L)的患者6793例,已超过CARE入选病人之总数。因此，临界水平假说应被否定。2．是否LDL-C降的越低越好？TNT（theTreattoNewTargets）研究入选10000多例冠心病患者，比较使用阿托伐他汀10mg和80mg，将LDL-C降至100mg/dl（2.6mmol/L）和75mg/dl(1.9mmol/L)；SEARCH（theStudyofEffectivenessofAdditionalReductioninCholesterolandHomocysteine）已随机12000例患者分别接受辛伐他汀20mg/d和80mg/d，同时联合使用叶酸和维生素B12降同型半胱氨酸或双安慰剂。IDEAL（theIncrementalDecreaseinEventswithAffressiveLDL10wing）研究将对比4S中使用的干预方案和阿托伐他汀80mg/d，入选8888例病人。PROVE-IT将对比普伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg。从已有的资料推论，支持LDL-C目标水平越低可能进一步获益。第二位治疗目标针对LDL-C以外的血脂组分。NCEPIII提出将非-HDL-C作为干预目标，尤其在代谢综合征的患者。鉴于总apoB反应了循环中的颈动脉粥样硬化颗粒之总和，也推荐将apoB列入治疗目标。3．随访性血脂测定是否必要？有无意义？NCEPATPIII和大多数共识都推荐治疗高危个体，采用血脂异常干预的目标策略。开始对基线血脂指标进行筛查，除外血脂异常的继发原因和可能影响血脂情况的共存因素，例如饮食、吸烟和饮酒。MIRACL（theMyocardialIschemiaReductionwithAggressiveCholesterolLowering）研究中3086例急性冠状动脉综合征的患者，24-96小时内随机接受阿托伐他汀80mg或安慰剂，观察早期他汀干预的安全性与效果。其结果表明，治疗16周，他汀干预组的冠心病事件减少16%。主要获益来自需住院的心绞痛恶化减少。研究显示，在高危个体，出院前使用大剂量他汀短期治疗获益，并且安全。HPS使用单一剂量40mg/d的辛伐他汀治疗5年。随访期间的副作用与安慰剂组无显著差别。在LDL-C水平100mg/dl(2.6mmol/L)的患者，未报告有不良作用。因而提出了一系列问题：1）在高危病人，起始治疗前是否需确定基线血脂水平？或起始治疗后是否需根据定期复查血脂水平调整药物剂量？2）间隔多久复查血脂水平？复查血脂应包括哪些