050113=BS与普通片的对比临床试验方案

盐酸二甲双胍和盐酸二甲双胍缓释片随机对照治疗2型糖尿病临床研究方案临床研究单位：临床研究负责人：临床方案拟定人：申办单位：成都恒瑞制药有限公司2004年10月20日1目录1．简介2．研究目的3．研究设计4．病例选择4．1纳入标准4．2排除标准4．3剔除标准4．4停药标准5．药品及给药方法6．观察项目6．1临床观察6．2不良反应观察6．3实验室检查7．临床疗效评价标准8．不良反应评价标准9．药品管理10．统计学分析11．研究期限及进度12．临床研究药品申办单位13．临床研究单位签名14．附件盐酸二甲双胍缓释片临床研究方案一、简介：糖尿病是目前常见的慢性疾病之一，继心血管疾病、癌症之后的严重危害人类健康的第2三大疾病。糖尿病已成为现代疾病中的主要杀手之一，而且其发病率逐年升高，发病年龄更趋年轻化。糖尿病患者主要属于2型糖尿病。2型糖尿病是一种由于胰岛素抵抗伴胰岛素不足，或胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗而导致慢性高血糖的代谢性疾病。未治疗的糖尿病患者产生的高血糖水平，导致神经、视力、肾脏等严重并发症。糖尿病还能使患者心肌梗死和休克的发病率增加2－4倍。因此，糖尿病的积极治疗具有重要的社会意义。盐酸二甲双胍是一种使用广泛的、疗效好的口服降糖药。二甲双胍属双胍类降糖药，通过减少肝糖输出，增加外周组织对糖的吸收来达到降低血糖水平的目的。它可以促进自身内源性胰岛素分泌，减少脂肪合成，可以保持或减轻体重，减少动脉硬化的危险。盐酸二甲双胍缓释片和普通片具有相同的有效成分，盐酸二甲双胍缓释片在体内比普通片发挥作用的时间更长。因此，盐酸二甲双胍缓释片为2型糖尿病患者降低血糖水平提供了一种方便而有效的方法。当盐酸二甲双胍普通片一天总是必须服用二次或多次时，盐酸二甲双胍缓释片只需要服用一次，从而增加用药的依从性。盐酸二甲双胍缓释片由成都恒瑞制药有限公司研制，每片含盐酸二甲双胍500mg，该缓释制剂采用目前最先进的缓释工艺制得，是治疗2型糖尿病的有效药物。本研究由_______________________医院为牵头临床研究单位。二、研究目的:本研究采用成都恒瑞制药有限公司生产的盐酸二甲双胍缓释片与_______________公司生产的盐酸二甲双胍普通片进行随机对照临床研究：1.验证倍顺与普通二甲双胍片临床效果等效；2.验证安全性优于普通二甲双胍片。三、研究设计:采用随机单盲对照试验设计，完成试验药盐酸二甲双胍缓释片及对照药盐酸二甲双胍普通片各40例的临床研究。随机表（附件二）由统计专业人员提供。四、病例选择:1．纳入标准（1）年龄18～75岁，性别不限。（2）经临床和实验室检查确诊的2型糖尿病患者（1999年WHO标准）；3（3）经全面的临床及实验室检查，无心、肝、肾等主要脏器的并发症，肝肾功能良好；（4）患者加入试验前已接受盐酸二甲双胍普通片口服治疗至少8周，日服药剂量≤2000mg；2．排除标准：（1）对其中二甲双胍有过敏史者；（2）孕妇、哺乳期妇女及可能受孕者；（3）有肝、肾功能损害可能对药物观察产生影响的其他疾病者；（4）有精神疾患，或可能对药物观察产生影响的其它疾病者；有药物或其它物品滥用者（如严重抑郁或酗酒等）；（5）需要胰岛素治疗或有酮症酸中毒病史者；（6）正在使用其他影响血糖的药物。（如：甲状腺激素，类固醇等）。（7）依从性差或不能完成疗程及观察项目者；3．剔除标准：（1）试验期间加用或换用其它降血糖药物者；（2）因故中断治疗且观察期不满4周，无法评价疗效及安全性者；（3）因严重不良反应停药者不纳入疗效评估的PP分析，但应纳入ITT分析和不良反应统计。4．停药标准：（1）出现严重不良反应不宜继续用药者；（2）病人或家属要求停药者；（3）研究者认为不宜继续用药者。五、药品及给药方法：1．药品：盐酸二甲双胍缓释片：10片/盒（每片含500mg盐酸二甲双胍），成都恒瑞制药有限公司提供，批号_________，密封保存，有效期24个月。盐酸二甲双胍（商品名：_________）：_________片/盒（每片含_________mg二甲双胍），_________生产，成都恒瑞制药有限公司提供，_________保存，有效期_________年。2．给药方法及疗程：整个试验分为两个阶段：导入期和给药期。4（1）导入期：患者入组前给予盐酸二甲双胍普通片口服开放治疗导入期2周，2周后符合如下条件的患者进入给药期：A．HbA1c≤8.5%并且FPG＜200mg/dl；B．空腹血糖和筛选时空腹血糖差值≤2.5mmol/L；C．空腹血糖和筛选时空腹血糖差值≥2.5mmol/L，再观察1周后与上一次空腹血糖差值≤2.5mmol/L者；（2）给药期：导入期结束后，入选患者随机分配到试验组和对照组。A．A组试验组（盐酸二甲双胍缓释片）：口服，依照患者原盐酸二甲双胍普通片的每日总剂量，按等剂量交换的原则每日1次，晚餐时服用，疗程6周。（注：如患者服用盐酸二甲双胍缓释片2000mg/日，每日1次效果不理想，可改为1000mg/次，每日2次。）B．B组对照组（盐酸二甲双胍普通片）：口服，每次___片，每日3次，疗程6周。六、观察项目:1．临床观察试验期间详细观察患者症状、体征变化（血压、心率、体重），入组前、每次随访、用药结束后各检查一次，并按观察表要求准确记录。2．不良反应观察试验中密切观察并记录患者出现的与治疗目的无关的各种反应、发生时间、表现、程度、处理经过及转归并按观察表要求记录。3．实验室检查（1）分别在给药期第0-第2-第6周测定空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白，并记录不良反应发生；（2）给药期开始及结束测定体重（BMI）、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。七、临床疗效评价标准:比较两组间空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、体重（Ibs）、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇变化的趋势和绝对值。八、不良反应评价标准:1、评价不良反应和生化指标异常与研究药物的关系；按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关五级进行评价，前三者计为该药不良反应。肯定有关：该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型；5减量或停药后反应消失；疾病临床表现或非药物的其它原因不能解释该反应。很可能有关：该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型；停药后该反应明显改善；疾病临床表现或非药物的其它原因不能解释该反应。可能有关：该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型；减量或停药后该反应有所改善；病人的临床状态、其它治疗措施或其它原因也可能引起类似反应。可能无关：该反应的出现不太符合用药后合理的时间顺序，不太符合所疑药物已知的反应类型；减量或停药后该反应无改善；疾病本身、其它治疗措施或其它原因也可能引起该反应，且该反应随疾病改善或其它因素去除而减轻。肯定无关：该反应的出现不符合用药后合理的时间顺序，不符合所疑药物已知的反应类型；减量或停药后该反应无改善；疾病本身、其它治疗措施或其它原因可引起该反应，疾病状态改善或其它因素去除后反应消失。2、不良反应按轻、中、重记录（见观察表）。九、药品管理：1．研究单位对实验用药品要有专人负责管理、专柜存放。2．要有药品接收、发放、回收记录以及剩余药品的处理记录。十、统计学分析:统计分析拟采用SAS或SPSS或Stata等公认统计分析软件包进行分析。数据集分为PP、ITT和安全性三种。假设检验水准α取0.05。定量变量资料采用均数±标准差进行统计描述。与用药前基线值进行比较，采用配对t检验或配对秩和检验。两组治疗前后的变化的比较采用方差分析(ANOVA)或两样本t检验或Wilcoxon秩和检验。分类变量资料采用频数(或构成比)进行统计描述。与用药前基线值进行比较，采用配对2检验。两组治疗前后变化的比较采用2检验或Fisher确切概率法或非参数检验。脱落分析：两组总脱落率和由于不良事件而脱落率的比较采用2检验或Fisher确切概率法。可比性分析：采用两样本t检验或2检验来比较人口学资料和其它基线指标，以衡量两组均衡性。6有效性分析：采用方差分析或2检验。考虑中心效应对疗效的影响，采用协方差分析或CMH2检验。安全性分析：采用2检验或Fisher确切概率法比较两组不良事件发生率。列表描述本次试验所发生的不良事件，实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。十一、试验期限及进度：2004年11月前，准备阶段、制定方案和CRF表等。2005年2月25日前将总结及论文交申办单位。十二、临床研究药品申办单位:十三、临床研究单位：十四、附件：病例观察表、随机表、诊断标准等。随机号□□□入组组别（A□B□）入选日期年月日盐酸二甲双胍缓释片临床研究病例观察表患者姓名：□□□□家庭地址：联系电话：研究单位：主管医师：负责医师：试验开始日期：年月日试验结束日期：年月日申办单位：成都恒瑞制药有限公司研究单位科室第一联（白）：临床研究单位留存第二联（黄）：申办单位留存盐酸二甲双胍缓释片临床研究病例观察表第1页共11页填表注意事项请按研究方案及下列要求认真填写本表。1．请统一用黑色圆珠笔认真填写，保证观察表的二联均字迹清晰。2．筛选合格的病例才填写正式病例观察表3．主管医师应仔细观察病情变化，逐项填写病例观察表，对填写内容确证无误后签名。上级医师需审核、签名。4．表格填写务必准确、清晰，不得随意涂改。若确需纠正填写错误时，应在修改处划单横线以示删除，在其旁填写更改内容，并签名及注明更改日期；严禁使用涂改液或橡皮擦。5．所有选择项目的□内用×标注。如：□×。如表格内为无，应划“/”线。6．所有表格均需填写，不能留空。如因故有未查或漏查项目者，请填写“未查”。8．填写观察表时，所有实验室检查结果均需填写具体值或描述异常情况。8．请将各项实验室及辅助检查复印件整齐粘贴於观察表末页。9．请注意观察表各部分内容填写时间：（1）“病例筛选表”在患者初诊时填写；（2）“病例入选登记表”在患者入组后，治疗开始前填写；（3）“临床治疗观察表”及“不良反应观察表”需在治疗期间每天填写；（4）“辅助检查结果表”按方案要求在获得检查结果后及时填写；（5）“病例总结表”在疗程结束后填写；（6）“严重不良事件报告表”在发生严重不良事件后及时填写。严重不良事件报告患者在临床研究期间若出现任何严重不良事件，无论是否与所研究的药物有关，研究者均应在24小时内向申办单位成都恒瑞制药有限公司监查员报告，并应立即报告药品监督管理局及卫生行政管理部门。若发生严重不良事件，需及时救治，并查明造成不良事件的原因，详细记录不良事件发生时间、表现、抢救治疗经过、转归和结局，应尽快向前述单位提交书面报告。研究单位科室盐酸二甲双胍缓释片临床研究病例观察表第2页共11页第一联（白）：临床研究单位留存第二联（黄）：申办单位留存随机号患者姓名流程图盐酸二甲双胍缓释片临床试验流程图阶段导入期分组给药期随访第一次第二次第三次第四次周数-2026病史√症状、体征√血常规√尿常规√体重（BMI）√√导入给药√空腹血糖√√√餐后2小时血糖√√√糖化血红蛋白、√√√总胆固醇√√甘油三酯√√低密度脂蛋白胆固醇√√高密度脂蛋白胆固醇√√记录不良事件√√√填病例观察表√√√粘贴化验单复印件√√√研究单位科室盐酸二甲双胍缓释片临床研究病例观察表第3页共11页第一联（白）：临床研究单位留存第二联（黄）：申办单位留存随机号患者姓名病例筛选表是否入选标准□□（1）年龄18～75岁，性别不限；□□（2）经临床和实验室检查确诊的2型糖尿病患者；□□（3）临床及实验室检查无心、肝、肾等主要脏器的并发症，肝肾功能良好；□□（4）试验前接受盐酸二甲双胍普通片500mg一日两次口服治疗至少8周；如以上任何一个答案“否”，此受试者不能参加试验。是否排除标准□□（1）对试验药或对照药任何组份有过敏史的患者；□□（2）孕妇、哺乳期妇女及可能受孕者；□□（3）有肝、肾功能损害可能对