中国慢性丙型肝炎抗病毒治疗演变

1中国慢性丙型肝炎抗病毒治疗演变NP/HCV/2765/04/21/17-04/15/18201丙型肝炎抗病毒治疗的迫切性02DAAs时代抗病毒治疗演变03总结与展望3全球丙肝病毒感染人数约为1.3~1.7亿1.SievertW,etal.LiverInt2011;31Suppl2:61-80.2.SzaboSMetal.AnnHepatol.2012;11(5):623-35.3.ArmstrongGL,etal.AnnalsofInternalMedicine.2006;144(10):705–15.4.ChakE,etal,LiverInt2011;31(8):1090–101.5.MühlbergerN,etal.BMCPublicHealth2009;9.6.WorldBank2012::1219-1225.8.Cornbergetal.LiverInt2011;31Suppl2:30-60.9.MessinaJP,etal.Hepatology2015;61:77-87.泰国&越南1,6†3.3–4.0M欧洲5,87.3-14.7M美国3,43.2-7.1M北美25.8–9.7M非洲632M日本1,7†1.3–2.6M中国大陆1,6†13.5-25.6M澳大利亚10.26M台湾地区10.4-0.8M印度&巴基斯坦1,6†21.1–32.4M韩国1,7†0.6M1.0–1.9%2.0–10%HCV流行率10%1.0%亚太地区9~100M†根据预估人群和HCV流行率计算得到的数据4中国HCV感染也以GT1b型为主HuiyingRao,LaiWei,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2014.混合基因型1b2b6cHCV基因型1a3b3a2a或2c6a或6b未确定亚型总体1.456.815.20.23.55.25.70.62.19.25HCV感染的自然史与疾病进展1.SaifuT,etal.WorldJGastroenterol.2013(19):6957–61;2.OmataM,etal.HepatolInt.2016(10):681–701;20–30年后继发于失代偿的死亡(15–20%)2HCV感染（往往无症状）自发清除(15–40%)1慢性丙肝(60–85%)1肝硬化失代偿(3–6%/年)2HCC(1–5%/年)2进展为肝硬化(10–20%)2正常肝脏慢性肝炎肝硬化HCC几周至几个月634,998130,484134,226163,616040,00080,000120,000160,000200,000HCV相关HBV相关死亡数19902013•HCV感染成为中国第二常见的肝癌诱因，紧随HBV之后中国HCV相关疾病负担显著增加•WangLJ,etal.ChinJEpidemiol2016;37:758–762.HCV引起的肝癌死亡自1990至2013明显增加37%46%17%HCV相关HBV相关其他作者使用2013年全球疾病负担(GBD)研究的数据来评估中国患者中由病毒性肝炎引起的肝癌死亡率中国肝癌死亡率(2013)72015-2016年各大丙肝指南的一致目标：清除HCV，获得SVR，实现治愈1.EASL.JHepatol.2016Jul;63(1):199-236.2.AASLD/IDSAHCVGuidancePanel.Hepatology.2016Sep;62(3):932-54.3.中国丙型肝炎防治指南（2015年更新版）4.APASL.HepatolInt.PublishonlineApril20162016EASL丙肝指南1的治疗目标：•治愈HCV感染，预防肝硬化、肝硬化失代偿、HCC、重症肝外表现和死亡(A1)2016AASLD丙肝指南2的治疗目标：•获得停药后12周或之后更长时间内的SVR以及HCVRNA始终不可检测。SVR是HCV感染病毒学治愈的标志2015中国丙型肝炎防治指南3的治疗目标：•清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量2016APASL丙肝指南4的治疗目标：•HCV清除，取得SVR，获得治愈，预防肝脏相关并发症，包括HCC8NorahA.Terrault.JournalofHepatology2016vol.65jS120–S129获得SVR的潜在获益家庭、社会、总体经济（直接和间接）降低全因死亡率肝脏获益降低：•炎症•纤维化•肝硬化•门脉高压：静脉曲张出血•失代偿：腹水、肝性脑病•HCC降低肝脏相关并发症和死亡率肝外获益潜在降低：•冷球蛋白血症、B细胞非霍奇金淋巴瘤•慢性肾病•扁平苔藓、PCT、Sjogren’s综合征•胰岛素抵抗和2型糖尿病•卒中风险和心肌灌注缺损•疲乏和抑郁•提高神经认知功能•提高HRQoL和工作效率降低肝外相关并发症和死亡率获得SVR的潜在获益9及早治疗获得SVR，减少肝脏并发症•KamaeI,etal.APASL2014;Abstract239.2.Kim,etal.KASL2015;AbstractPE-108.•1000名70岁以上日本患者在寿命模拟中的预期结局1•1000名韩国患者（较年轻人群）中的预期结局2*基于Markov寿命模型进行分析与延迟治疗相关的预测事件1,2*205.611.521.629.836.50.90.91.31.92.83.645.15.58.69.212.413.416.217.80103040累积%代偿期肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞癌肝脏相关死亡0502002501000名患者队列中的事件数量失代偿期肝硬化肝细胞癌肝脏相关死亡15010010中国HCV治疗的紧迫性：立即治疗还是延迟治疗？•2017APASLAbstractPP1808303132333435010203040延迟0年延迟1年延迟2年延迟3年代偿期肝硬化和ESLD的终生花费(CNY￥000，000，000s)总QALYs(000,000s)慢性丙型肝炎（2267,441例患者）代偿期肝硬化和ESLD的终生花费总QALYs012302468101214延迟0年延迟1年延迟2年延迟3年代偿期肝硬化和ESLD的终生花费(CNY￥000，000，000s)总QALYs(000,000s)代偿性肝硬化（147,877例患者）代偿期肝硬化和ESLD的终生花费总QALYsESLD：终末期肝病QALYs：总质量调整生命年•针对中国GT1b型HCV患者，采用成本效益模型（MONARCH模型），估计即刻开始DAA治疗（第0年）或延迟治疗（第1-3年）的终生结局。11各大指南一致建议所有HCV患者均需治疗1.AASLDandIDSA.RecommendationsforTestingManagingandTreatingHepatitisC.2016;2.EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC.2016;3.OmataMetal.HepatolInt2016;10:702–26;4.CSH.GuidelineforPreventionandTreatmentofHepatitisC.2015;20161•建议所有慢性HCV感染患者接受治疗…•必须考虑让所有…患者接受治疗•所有…患者都应考虑治疗•应考虑让所有无禁忌症的HCV阳性患者都立刻接受治疗2016220163201541201丙型肝炎抗病毒治疗的迫切性02DAA时代抗病毒治疗演变03总结与展望13全球丙肝治疗演变DAA,直接抗病毒;HCV,丙型肝炎病毒;IFN,干扰素;PegIFN,聚乙二醇干扰素;RBV,病毒唑。137%56%90-95%1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed1998;339:1485–1492.2.FriedMWetal.NEnglJMed2002;347:975–982.3.LawitzEetal.LancetInfectDis2013;13:401–408.4.AfdhalNetal.NEnglJMed2014;370:1889–18985.MannsMetal.Lancet2014;384:1597–160520世纪70-80年代:发现丙型肝炎病毒20世纪90年代:干扰素治疗2001年:PegIFN+RBV2011年:DAAs+PegIFN+RBV2014年:无干扰素DAA方案68-75%14丙肝病毒复制的生命周期AnitaK,JAMA.2014;312(6):631-640.doi:10.1001/jama.2014.7085NS5A抑制剂NS5B聚合酶抑制剂NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂SimeprevirTelaprevirBoceprevirAsunaprevirParitaprevirGrazopreviDaclatasvirLedipasvirOmbitasvirElbasvirGS-5816DasabuvirBeclabuvirSofosbuvir15NS5A抑制剂的作用机理16已在中国开展3期临床研究的DAAs类别药品规格NS3/4A蛋白酶抑制剂Asunaprevir(阿舒瑞韦软胶囊)100mg，胶囊Simeprevir150mg，胶囊Danoprevir/ritonavir100mgDanoprevir,100mgritonavir，片剂NS5A抑制剂Daclatasvir(盐酸达拉他韦片)30或60mg，片剂NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂Sofosbuvir400mg,片剂NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂Dasabuvir250mg，片剂NS3/4A+NS5A抑制剂Grazoprevir/Elbasvir100mggrazoprevir，50mgelbasvir，片剂NS5B+NS5A抑制剂Sofosbuvir/Ledipasvir400mgsofosbuvir，90mgledipasvir，片剂NS5B+NS5A抑制剂Sofosbuvir/velpatasvir400mgsofosbuvir，100mgvelpatasvir，片剂NS3/4A+NS5A抑制剂CYP3A4强力抑制剂Paritaprevir/Ombitasvirritonavir75mgparitaprevir，12.5mgombitasvir50mgritonavir，片剂NS2NS4ACypBViralRNANS3NS5ANS5BNS4BERlumen*部分正在研发或临床试验中国产药物未展示17全口服DAAs时代的来临PTVr/OBV/DSV方案ONXY-1\ONXY-2研究EBR/GZRFDC方案C-CORAL研究达拉他韦联合阿舒瑞韦方案不适合/不耐受人群、初治人群研究18达拉他韦联合阿舒瑞韦方案：在GT1b型IFN不适合/不耐受人群中SVR24率高达91%~99%WeiL,etal.JGastroenterolHepatol2016;31:1860–7.18CI,confidenceinterval;HCV,hepatitisCvirus;IFN,interferon;IL,interleukin;RBV,ribavirin;SVR,sustainedvirologicresponse.•IFN(±RBV)治疗不适合/不耐受患者中的SVR24率高达91%•基线无NS5ARAV患者（包括肝硬化患者）的SVR24率更高SVR24(%)[90%CI]中国大陆100806040200韩国台湾地区总体9194879111612716171315145159137139无基线NS5ARAVsSVR249924周，随访24周GT-1bIFN(±RBV)治疗不适合/不耐受达拉他韦(60mg片剂)每日1次阿舒瑞韦(100mg软胶囊)每日2