高尿酸血症及痛风的治疗研究

1高尿酸血症及痛风的治疗ThetreatmentofHUAandGout北京积水潭医院药剂科周倩HUA的由来生成：细胞分解代谢是主要来源（80%）食物来源（20%）排泄：肾小球滤过肾小管分泌参考值：男性240～360μmol/L(4～6mg/dL)女性180～300μmol/L(3～5mg/dL)尿酸单位换算1mg/dl≈60μmol/L低嘌呤饮食5天留取24h尿检测尿尿酸水平90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型HUA分型诊断HUA诊断定义：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸（SUA）干预治疗切入点HUA是多种心血管疾病及代谢相关疾病(2型糖尿病、高血压、慢性肾病等)独立危险因素GOUT特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损360umol/L420umol/L概述流行病学SUA水平与胰岛素抵抗显著相关与BMI、TC、TG、LDL-C正相关与HDL-C负相关与肾性高血压相关急、慢性尿酸性肾病和肾结石增加肾衰风险肾衰发生及预后的强有力预测因素SUA水平每增加60μmol/L新发糖尿病风险增加17%高血压发病相对危险增加13%冠心病死亡风险增加12%HUA的筛查和预防HUA的高危人群包括：高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史、静坐的生活方式等避免各种危险因素：饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、肉汤、酒（啤酒尤甚）疾病因素：HUA多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物：噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等避免应用噻嗪类利尿剂小剂量阿司匹林（325mg/d）不建议停用7痛风痛风石HUA患者SUA的控制目标GOUT与HUA直接因果相关，应严格控制血尿酸在＜360umol/L，有痛风发作史者，SUA应＜300umol/L并长期维持360μmol/L≤360μmol/L膝关节液尿酸盐结晶发生率87.5%43.8%痛风发作一年内1次一年内6次将SUA控制在300μmol/L以下更有利于痛风石的溶解HUA≠GOUTHUA是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因大多数HUA并不发展为GOUT11%～49%的痛风患者在急性期时SUA在正常值范围急性炎症及应激情况下，SUA作为急性期反应物临时降低急性期肾脏排泄尿酸增加患者在痛风发作时停止了一些引起HUA的因素，如停用利尿剂、减肥或戒酒81%SUA正常的新诊断痛风患者在1个月左右尿酸均会升高HUA的一般治疗1.生活方式指导饮食治疗大约可以使SUA降低70～90μmol/L健康饮食：以低嘌呤食物为主多饮水，戒烟限酒：保证尿量在每天＞1500mL坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30min以上2.积极控制肥胖、MS、T2DM、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等HUA的饮食建议避免限制鼓励内脏等高嘌呤食物牛、羊、猪肉、海鲜低脂或无脂食品高果糖谷物糖浆的饮料或食物天然果汁、糖、甜点、盐、酱油调味汁蔬菜酒精滥用（发作期或进展期者严格禁酒）酒精（尤其是啤酒，也包括白酒）HUA的一般治疗3.适当碱化尿液当尿pH6.0以下时，需碱化尿液，碱化尿液过程中要检测尿pH常用药物：碳酸氢钠：每次1g，每日3次。胃部不适，碱血症，钠负荷过重枸橼酸钾钠合剂：每次10～30mL，每日3次。监测血钾，肾功不全慎用急性症状缓解（≥2周）后开始降尿酸治疗也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗单药治疗SUA不达标，则可以考虑联合治疗二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择持续降尿酸治疗6个月HUA的药物治疗HUA的药物治疗痛风确诊急性期治疗降尿酸治疗急性发作治疗：24h内，服用NSAIDs，秋水仙碱或类固醇药物急性发作预防：小剂量秋水仙碱或（和）NSAIDs连用6个月无效或不耐受换用小剂量强的松（龙）连用6个月持续降尿酸治疗排泄不良：苯溴马隆，丙磺舒生成过多：别嘌醇，非布司他混合型：以上单用或联用SUA达标？增加剂量调整药物定期复查长期治疗SUA控制目标：SUA最低控制目标为360umol/L；SUA300umol/L更有利于控制症状和体征SUA：血尿酸苯溴马隆别嘌醇非布司他药理作用促尿酸排泄抑尿酸生成抑尿酸生成用法用量50-100mg，Qd同时碱化尿液小剂量起始50mg，Bid/Tid最大量600mg/日40-80mg，Qd不良反应腹泻、皮疹、肝损害罕见胃肠道不适、皮疹、肝功损害、骨髓抑制肝功异常、恶心、皮疹、关节痛禁忌Ccr20ml/min24h尿尿酸排出量3.54mmol或有泌尿系结石孕期及哺乳期Ccr＜15ml/min严重肝功不全，明显血细胞低下孕期及哺乳期正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗者特点强度及达标率强长期治疗1年以上可有效溶解痛风石非选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂Ccr＜60ml/min需要调整剂量非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂轻中度肝肾功能不全患者无需调整剂量16HUA的药物治疗在轻中度慢性肾衰竭的治疗及减轻肾损伤、延缓肾衰竭进展方面，别嘌醇优于苯溴马隆KangDH，NakagawaT，FengL，etal．Aroleforuricacidintheprogressionofrenaldisease[J].JAmSocNephrol2002，13(12):2888－2897.苯溴马隆在治疗原发性痛风高尿酸血症的疗效方面与别嘌呤醇相当，但不良反应少于别嘌呤醇，安全性更好邵莉，魏丽.苯溴马隆与别嘌呤醇治疗原发性痛风高尿酸血症疗效与安全性比较的Meta分析[J].ChinJEvid-basedMed2012,12(6):722-726苯溴马隆对高尿酸引起的异常的空腹血糖值胰岛素耐量与糖耐量的调控更有优势万盟,张倩,等.别嘌醇与苯溴马隆对高尿酸小鼠糖代谢的影响.[J]中国医药导报2014,11(25):18-2117文献报道18文献报道非布司他对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有抑制作用,非布司他患者应答率高于别嘌醇代谢速度上的差异可能造成非布司他药效达稳迅速,而别嘌醇药效达稳较慢SUNYI,LILIANG,etal.Amodel-basedmeta-analysistocompareurate-loweringresponserateoffebuxostatandallopurinolingoutpatient.[J]ActaPharmaceuticaSinica2014,49(12):1674−168319非布司他可作为经别嘌醇治疗而未达到SUA控制目标或不能耐受别嘌醇的高尿酸血症患者的新选择El-ZawawyH,MandellBF.Managinggout；howisitdifferentinpatientswithchronickidneydisease?[J].CleveClinJMed,2010,77(12):919－28.蒋兰兰，金星，等.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症患者的有效性及安全性.[J]实用医学杂志，2014,30（17）：2827-2829.使SUA降至＜360umol/l，非布司他40mg与别嘌醇相近，80mg的效果优于40mg和别嘌醇，特别是对sUA600umol/l或伴有痛风石的患者尤为显著；轻至中度肾损害者使用本品40，80mg，其降低SUA的能力均优于别嘌醇KHANNAD,FITZGEＲALDJD,etal．2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout．Part1:SystematicNonpharmacologicandPharmacologicTherapeuticApproachestoHyperuricemia[J].ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1431－1446．文献报道20文献报道除了肝酶升高外，使用非布司他40和80mg产生的其他几种ARDs的发生率均未超过别嘌醇StockerSL,McLachlanAJ,SavicRM,etal.Thepharmacokineticsofoxypurinolinpeoplewithgout[J].BrJClinPharmacol,2012,74:477−489.在为期28周的APEX研究中发现使用非布司他80mg组的心血管事件较多ZHUXiao-yu,ZHAOZhi-gang,etal.ClinicalApplicationandProgressintheTreatmentofGoutMedication,Febuxostat.[J]DrugEvaluation2014,11(20):27.进展尿酸酶:催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase）②聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase）③培戈洛酶（Pegloticase）高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地多种心血管危险因素及相关疾病的独立危险因素分型诊断有利于治疗药物的选择预防核心：生活方式指导、避免高危因素严格控制SUA＜360μmol/L，最好300μmol/L，长期维持无症状HUA，应予以积极地分层治疗小结小结降尿酸治疗多选择别嘌醇或苯溴马隆，长期甚至终身维持治疗。临床上，对于存在轻中度肾功能损害、别嘌醇不耐受、目前治疗不能维持血尿酸达目标值的患者应考虑应用非布司他单药治疗不能使血尿酸控制达标，则可以考虑联合治疗氯沙坦、氨氯地平、二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特等（在适应证下应用）如果仍不能达标，还可以联合尿酸酶（如培戈洛酶）23人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。