甲亢药物治疗

CHN/THYR/0217/0004有效期至2018.02甲亢药物治疗——甲亢药物治疗的临床评价2主要内容2甲亢的病因及危害1甲亢的治疗方法2ATD的临床选择3ATD在特殊人群中的应用43•因甲状腺腺体功能亢进，产生甲状腺激素过多而引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征，称甲状腺功能亢进症，简称甲亢。甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism)3功能亢进激素合成分泌兴奋性，代谢亢进滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学(第8版).北京:人民卫生出版社.2013;685-692.4中美两国甲亢患病率调研结果1.HollowellJG,etal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(2):489-99.2.ShanZ,etal.Thyroid.2016;26(8):1125-30.0.5%0.89%0.7%0.72%美国中国临床甲亢亚临床甲亢(n=17,353)(n=15,008)甲亢患病率：约1.3%甲亢患病率：1.61%•第3次美国健康及营养状况调查（NHANES）1，在全美人群中抽样调查17353名居民，年龄≥12岁•2011-2012年中国10城市流调2，在我国中部和东部10个城市共抽样调查15,008名居民，年龄≥15岁45其他原因包括：毒性多结节性甲状腺肿(TMNG)、毒性腺瘤(TA)甲状腺炎、碘甲亢、垂体性甲亢等1Graves病是甲亢的主要病因1.BrentGA.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2594-605.;2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.5GD导致其他原因导致85%•甲亢病因以Graves病(GD)最常见1•GD是TRAb刺激TSH受体而引起甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态2感染近期分娩生活压力事件触发因素1甲亢病因1TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素6垂体抑制促甲状腺素(TSH)心脏增加心率及收缩力甲亢心脏病肝脏促进T3生成，降低总胆固醇及LDL骨骼增加骨转换，骨量减少骨质疏松，骨折生殖-男性勃起功能障碍，性欲降低生殖-女性月经紊乱，妊娠妇女的早产、流产代谢增加产热，提高耗氧量白色脂肪降低脂肪含量肌肉近端肌肉无力，易疲劳甲状腺分泌T3、T4增加，甲亢危象Graves病对身体多器官多系统造成危害BrentGA.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2594-605.6T3=三碘甲腺原氨酸;T4=甲状腺素;LDL=低密度脂蛋白7来自真实世界的研究显示：甲亢多维度影响患者生存及生活质量1.BrandtF,etal.EurJEndocrinol.2015Nov;173(5):595-602.;2.BrandtF,etal.EurJEndocrinol.2014Dec27;170(2):341-8.;3.BrandtF,etal.PLoSOne.2013Jun20;8(6):e66711.;4.BrandtF,etal.Thyroid.2013Apr;23(4):408-13.;7甲亢显著增加全因死亡风险42%4降低工作能力1增加需要住院治疗的精神疾病风险2CVD、肺部疾病和DM发病风险增加3对丹麦1942名成年甲亢患者，7768名非甲亢者和584名同性双胞胎甲亢患者进行评估，平均随访时间9年。从丹麦全国性数据库中纳入2631例甲亢患者，以1:4比例匹配非甲亢人群，平均随访6年，评估甲亢与精神疾患发病关系。从丹麦全国性数据库中纳入2631例甲亢患者及375名双胞胎甲亢患者，平均随访6年，评估甲亢与其他疾病发病风险。从丹麦全国性数据库中纳入1291例Graves病甲亢和861例毒性结节性甲状腺肿住院患者，以1:4比例匹配非甲亢人群，平均随访11年，评估其与死亡风险关系。8•对丹麦国家登记数据库中1995至2011年间纳入的232,447例至少测量TSH一次的个体，随访7.3年(中位时间)，甲亢接受治疗与未经治疗患者死亡率的相关性。应积极完善甲亢的治疗2016ETA大会报告MadsLillevang-Johansen.ExcessMortalityInHyperthyroidismIsDrivenByLackOfTreatment.Evidencefromapopulation-based,large-scale,lone-termfollow-up,danishregistry-study.8ExcessMortalityInHyperthyroidismIsDrivenByLackOfTreatment.Evidencefromapopulation-based,large-scale,lone-termfollow-up,Danishregistry-study.不完善的治疗推动了甲亢患者的超额死亡率甲亢治疗患者与甲功正常者死亡风险相比无显著差异大会报告0.811.21.41.6HR(95%CI)P值甲亢未治疗VS.甲功正常甲亢(TSH＜0.3mIU/L)1.35(1.29-1.41)0.0001甲亢治疗VS.甲功正常1.00(0.94-1.06)9•甲亢是一组以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征，我国的患病率为1.61%•甲亢的主要病因是Graves病，属甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态•Graves病对身体多器官多系统造成危害•应积极完善甲亢的治疗，甲亢治疗后与甲功正常者死亡风险无显著差异小结910主要内容10甲亢的病因及危害1甲亢的治疗方法2ATD的临床选择3ATD在特殊人群中的应用411•一旦确诊，有三种治疗方法的选择：2016ATA指南推荐Graves甲亢确诊即需要开始治疗RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.11抗甲状腺药物(ATDs)手术治疗(甲状腺切除术)131I治疗(放射碘)12甲亢三种治疗方法的利弊RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.12131I•破坏性治疗，发生不可逆甲减，需终身替代治疗•可加重Graves眼病•避免手术风险和ATD的潜在副作用ATD•需频繁监测甲功•ATD的潜在副作用•疾病复发的可能•非破坏性治疗•药源性甲减可逆•可避免手术风险和辐射暴露优势不足手术•破坏性治疗，发生不可逆的甲减，需终身替代治疗•存在术后并发症的风险•快速和完全控制甲亢•避免放射线暴露和ATD的潜在副作用ATD=抗甲状腺药物13Graves病本质上是一种自身免疫性疾病，药物、131I、手术都不是病因性治疗1ATD已有七十年的使用经验，依然是治疗Graves病的主要手段13•药物治疗疗效较确切，副作用较明了，且不会破坏甲状腺组织•而131I治疗后甲减并发症的出现难以避免，手术治疗可能导致永久性甲减发生2321作用机制明确：抑制甲状腺合成甲状腺激素•Graves病的特征是TSH与TSAb结合导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌过多，其临床表现主要是循环中甲状腺激素过多引起11.滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学(第8版).北京:人民卫生出版社,2013,686.2.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症.中华内科杂志.2007;46(10):876-82.ATD=抗甲状腺药物；TSH=促甲状腺素;TSAb=甲状腺刺激抗体14全球范围内ATD治疗是主要选择趋势1.BurchHB,etal.JClinEndocrinolMetab.2012;97(12):4549-58.;2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.TES=内分泌协会；ATA=美国甲状腺协会；AACE=美国临床内分泌医师协会；ATD=抗甲状腺药物；RAI=放射性碘14北美洲40.5%拉丁美洲73.8%欧洲中东66.7%亚太70.6%85.7%欧亚以ATD治疗为主，美国医生最常选择放射碘治疗，但近几年有下降趋势，而ATD治疗有上升趋势2•来自TES/ATA/AACE在2011年发起的调研：3个协会共计730名会员参与Graves病临床治疗方式的在线问卷调查，参与者来自北美、欧洲、拉丁美洲、亚太和中东等5个地区115•缓解可能性高的患者(特别是女性，轻度甲亢，甲状腺轻度肿大，TRAb阴性或低滴度的患者)•妊娠•年老体弱者•合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者•预期生命有限或不能遵循放射安全守则者•接受过手术或有颈部照射史的患者•无法由高手术量甲状腺外科医生进行手术者•中到重度活动性Graves眶病者适用于ATD治疗的患者特点RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-142115ATD=抗甲状腺药物；TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素16ATD常用药物及作用机制OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(15):2005-17.ATD分类化学名称作用机制常用名规格咪唑类甲巯咪唑（MMI）主要通过抑制甲状腺组织内的过氧化物酶及碘的有机化、氧化、耦联等过程，减少甲状腺素合成赛治10mg他巴唑5mg嘧啶类丙基硫氧嘧啶（PTU）既有抑制甲状腺过氧化物酶，又可抑制外周组织T4向T3转化丙赛优50mg1617主要内容17甲亢的病因及危害1甲亢的治疗方法2ATD的临床选择3ATD在特殊人群中的应用418•来自美国1991年到2008年的国家监测数据分析显示，选择ATD治疗Graves病的处方量不断增加1•PTU鉴于其与罕见但可能致命的肝坏死风险，现在被归入二线治疗药物的位置2MMI超过PTU成为美国最常用ATD1.EmilianoAB,etal.JClinEndocrinolMetab.2010;95(5):2227-33.2.OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(15):2005-17.180200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,000199119931995199719992001200320052007MMI和PTU年处方量(年)MMIPTUMMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;ATD=抗甲状腺药物192016ATA指南推荐RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.19ATD治疗的每一个Graves病患者均应使用MMI进行治疗。除了在妊娠早期、甲亢危象、对MMI治疗不敏感同时又拒绝RAI或手术治疗的患者推荐选用PTU外。强烈推荐ATD=抗甲状腺药物;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶202016ATA指南中ATD的治疗目标RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.20ATD已经使用了七十年。治疗的目的是尽可能快速和安全地恢复患者甲状腺功能。治疗目标ATD=抗甲状腺药物;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶21使甲功恢复正常的时间：MMI显著少于PTUOkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23.21•回顾性研究比较Graves病患者MMI和PTU的疗效：MMI组66人，10mg每日3次；PTU组17人，100mg每日3次；结果显示，MMI组平均6.7周即可使甲功恢复正常，显著少于PTU组16.8周6.7周051015PTUMMI使患者甲功恢复正常的平均时间(周)P0.0522•日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效。诊断为Graves甲亢的患者分为MMI30mg/d组(n=135)和PTU300mg/d组(n=114)使FT4正常化的患者比例：MMI治疗12周显著优于PTUNaka