珂立苏科室会

2020/2/31首先使用珂立苏，重现肺泡活力北京双鹤现代医药技术有限责任公司22020/2/31、双鹤药业2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS）3、肺表面活性物质治疗RDS4、国际已上市PS制剂的发展及特点5、珂立苏的介绍6、珂立苏的使用方法主要内容32020/2/31、双鹤药业2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS）3、肺表面活性物质治疗RDS4、国际已上市PS制剂的发展及特点5、珂立苏的介绍6、珂立苏的使用方法主要内容42020/2/3双鹤有70余年制药发展历史1939年，十八集团军卫生部卫生材料厂北京制药厂，中国医药工业支柱企业之一1997年上市，进入资本市场快速发展中的双鹤52020/2/3关心大众健康民生CareforthePeopleBuilduptheHealth62020/2/3遍及全国的医药销售网络良好的医学支持和售后服务72020/2/3双鹤药业产品大容量注射剂心脑血管用药内分泌药物儿科系列药物凭借强劲的研发实力和质量保障体系，双鹤药业的产品线不断丰富，包括大容量注射剂、心脑血管用药、内分泌药物、儿科系列药物等领域82020/2/31、双鹤药业2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）3、肺表面活性物质治疗RDS4、国际已上市PS制剂的发展及特点5、珂立苏的介绍6、珂立苏的使用方法主要内容92020/2/3历史回顾195919801985199020051234511195911、Avery和Mead提出PS缺乏是导致早产儿发生RDS的主要原因；2、日本Fujiwara首次采用小牛肺提取PS制剂治疗早产儿RDS获得成功；3、3项随机对照的样本临床试验证实：外源性PS制剂能降低早产儿RDS死亡率；4、美国FDA正式批准PS制剂为临床药物，用于NRDS的治疗；5、中国唯一的肺表面活性剂珂立苏成功上市。PS已成为欧美国家医院产房和新生儿科常备药物102020/2/3化学组成哺乳动物PS组成基本一致磷脂占80~90%其中卵磷脂占60~80%有降低表面张力作用的是含饱和脂肪酸的二棕榈酰卵磷脂(DPPC)蛋白约10%SP-A,SP-B,SP-C和SP-D疏水的SP-B和SP-C可促进磷脂在肺泡气液界面吸附和扩展,并有助于单分子层的形成和稳定,增强磷脂的表面活性.中性脂类少量(约3%)112020/2/3肺表面活性物质的功能降低肺泡表面张力维持小气道的开放状态预防液体向肺泡内渗出促进黏液清除增强免疫防御机制122020/2/3PS正常时：吸气时呼气时PS含量不足功能异常时：肺表面活性物质(PS)132020/2/3新生儿呼吸窘迫综合征Respiratorydistresssyndrome（RDS）早产儿发病和死亡的主要原因临床以进行性呼吸困难为主要表现142020/2/3RDS病理生理改变与临床表现关系病理生理临床表现肺顺应性减低呼吸增快(60次/min)吸气需很高胸腔负压呼吸困难(三凹征),通气不足增加呼气末压力(改善氧合)呼吸呻吟肺内分流增加,从右到左分流紫绀低氧血症低血压,循环衰竭组织缺氧代谢性酸中毒肺Ⅱ型细胞开始合成PS自然病程48-72h后逐渐缓解152020/2/3RDS临床流行病学发病率：–26周90%–28周80%–30周70%–32周55%–34周25%–36周12%–足月1～2%162020/2/3RDS的危险因素早产(28W)‏出生前未使用皮质激素预防或用量不足出生时需要插管宫内窘迫和窒息糖尿病母亲择期剖宫产遗传史多胎男婴注：有三个或以上危险因素者为高危患儿，建议预防用药172020/2/31、双鹤药业介绍2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS）介绍3、肺表面活性物质治疗RDS4、国际已上市PS制剂的发展及特点5、珂立苏的介绍6、珂立苏的使用方法主要内容182020/2/3RDS的综合治疗对症治疗呼吸管理CPAP机械通气维持内环境稳定保暖纠酸限液维持心血管功能稳定限液消炎痛对因治疗肺表面活性物质替代治疗192020/2/31、预防性治疗：生后15min内（胎龄小于28周或胎龄在28-32周并有三个以上RDS高危因素或出生体重小于1000克）；2、早期营救性治疗：生后2小时内；3、营救性治疗：诊断后即用（根据胎龄、疾病严重度）。PS替代治疗1疗效及影响因素预防用药后RDS发生率下降40～50%，发病者症状减轻。治疗用药后5分钟内氧合显著改善，1h内FiO2可下降30～40%；PiP、MAP均可下降，24小时后病情稳定；气漏，BPD发生率下降，总病死率下降。212020/2/31、双鹤药业介绍2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS）介绍3、肺表面活性物质治疗RDS4、国际已上市PS制剂的发展及特点5、珂立苏的介绍6、珂立苏的使用方法主要内容222020/2/3国际上市的天然PS制剂Surfactant-TA东京田边制药180mg/vial1980牛肺灌洗液全牛肺提取物Survanta®美国Abbott200mg/vial1991全猪肺提取物Curosurf®意大利Chiesi120mg/susp1992Alveofact®德国Thomae50mg/susp19936月龄小牛肺灌洗液出生12-24小时内的小牛肺灌洗液BLSE®加拿大50mg/vial2002Infasurf®(CLSE)美国Ony公司35mg/susp1999珂立苏(Calsurf)中国双鹤现代70mg/vial2005232020/2/3不同制剂工艺比较全肺组织匀浆工艺全肺绞碎猪组织离心沉淀氯仿/甲醇提取脂层析分离纯化脂类溶于氯仿(去掉中性脂类)高压过滤灭菌消毒蒸发去掉溶媒加入等张生理盐水制成混悬液(80mg/ml)无菌过滤，灌注西林瓶肺灌洗液提取工艺新生小牛肺灌洗液离心沉淀氯仿/甲醇提取分离纯化糖盐支撑剂溶解冷冻干燥包装242020/2/3鞘磷脂1、灌洗液制剂鞘磷脂（杂质）含量少。2、全肺组织制剂含大量细胞膜源性鞘磷脂，不具有表面张力活性。备注：将1μmol磷脂液放入18x1.6cm的葡聚糖凝胶柱层析，用二氯甲烷:甲醇:0.1N盐酸(30:65:5)混合液分离SP-B和SP-C，测定各组分含量资料来源：Am.J.Respir.Crit.CareMed.2000;162(4):1524-1533肺灌洗液制剂、全肺制剂的比较252020/2/3新生动物活性磷脂效价高于成年动物新生1天动物与成年动物PS主要成分比较1天龄动物(n=11)成年动物(n=6)P值磷脂卵磷脂含量(Mol%)90.1±0.388.0±0.30.0001SP-A130±30163±66N.S.SP-B15.6±2.74.2±0.20.01SP-C40.0±3.93.9±0.90.001SP-D265±29210±24N.S.表面活性蛋白含量(μmol/总磷脂)资料来源：Am.J.Respir.CellMol.Biol.2004;30:694-701新生动物和成年动物PS主要成分的比较262020/2/3新生动物半衰期时间长，表面活性作用衰减慢60507.550452.420203.1010203040506070清除半衰期[1]生物活性半衰期[2]生成速率[2]1天龄动物10天龄动物成年动物(资料来源：[1]PediatricResearch2003;54(2):185-191[2]TheJournalofBiologicalChemistry.1982;257(4):1805-1810)(hrs)(hrs)(μmol/h/kg)新生动物和成年动物PS生物特性的比较272020/2/31、双鹤药业介绍2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS）介绍3、肺表面活性物质治疗RDS4、国际已上市PS制剂的发展及特点5、珂立苏的介绍6、珂立苏的使用方法主要内容282020/2/3牛肺表面活性剂——珂立苏规格：70mg/2ml剂量：70mg/kg292020/2/31984~1987年中国科学基金课题1987~1989年国家自然科学基金课题1986~1990年国家”七五攻关”项目1991年北京市科技进步二等奖1991年东京第一届国际围产医学大会金奖1993年首都儿科研究所与双鹤药业签订共同开发“珂立苏”合同1997年卫生部新药审评中心批准“珂立苏”二类新药进行临床试验2005年国家药监局下发牛肺表面活性剂(珂立苏)新药证书历时二十余年,国内唯一肺表面活性物质珂立苏诞生珂立苏研发历程302020/2/3珂立苏的原料来源原料来源：新出生12-24小时的新生健康小牛肺；有效磷脂含量高，表面蛋白含量高，表面张力活性好;半衰期长，持续时间长，减少二次给药的机会312020/2/3珂立苏的制剂工艺制剂工艺：采用目前最先进的制剂工艺－－灌洗技术；表面活性蛋白及大聚合体不受到任何破坏；无活性的鞘磷脂含量少，临床应用单位计量小322020/2/3珂立苏的剂型特点剂型特点：冻干粉针剂一独特的冻干剂型，有效的保护活性成分采用此剂型的原因:肺表面活性物质中主要成分卵磷脂在水溶液中长期放置会脱去一个脂肪链——溶血卵磷脂二独特的冻干剂型，有效期长冷冻条件下，保存3年，冷冻18个月后再冷藏保存，仍可稳定存放18个月（研究院实验室数据）332020/2/3理想的PS制剂成分构成接近天然PS电镜下大块聚合物含量构成比（有效磷脂含量）表面张力的活性鉴定(金标准)342020/2/3有效活性成分接近正常人体PS正常人体珂立苏磷脂80%-90%87%二棕榈酰卵磷DPPC45%-50%51.50%表面活性蛋白(SP-B+SP-C)5%-10%3.62%*数据来源：中国科学院药物研究所珂立苏检测报告352020/2/3美国4个PS研究权威实验室机构对“珂立苏”化学组成和表面张力活性评价美国纽约Rochester大学Notter.R.H教授牛肺表面活性剂“CLSE”的研制人之一美国纽约州立大学G.Enhorning教授闭泡式表面张力仪的首创者美国加州大学旧金山分校J.Goerke教授肺表面活性物质的发现者Clements教授生理实验室美国加州大学旧金山分校S.Hawgood教授肺表面活性物质蛋白质研究的权威磷脂含量测定表面活性蛋白含量测定制剂表面张力活性评估362020/2/3国外权威机构鉴定结果：珂立苏与国外畅销产品的品质相当“珂立苏”的磷脂成分和表面活性蛋白含量与德国和美国研制的CLSE(Infasurf®)和BLSE极为相近“珂立苏”的表面张力特性评价为“Excellent”‏，较其它商业PS制剂一样好或更好“珂立苏”制剂的表面张力活性与美国畅销的牛源性PS制剂Survanta®和Infasurf®一致372020/2/3382020/2/3浙江大学医学院附属儿童医院为组长单位，包括全国六大医院的珂立苏临床试验协作组对肺表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）的临床效果进行了系统观察。用药组应用北京双鹤药业股份有限公司提供的冻干牛肺表面活性剂珂立苏。对照组以同样方法注入空气。临床试验392020/2/3按统一原则分组执行，采用开放式、随机化、同步分组，分用药组及对照组。1.诊断标准：根据病史、临床表现、胸部X光片确诊为新生儿肺透明膜病者。2.出生后36小时内。3.出生体重＜2500g。4.病情严重程度指标：应用呼吸机，吸入氧浓度（FiO2）需＞0.5才能维持动脉PO2≥50mmHg，动脉血与肺泡氧分压比值（a/APO2）＜0.22。5.入选作为治疗组者需经家属同意签名后执行用药治疗。入选标准402020/2/3050100150200250300350基线值2hrs8hrs24hrs48hrs3d5d10d治疗组(n=57)对照组(n=50)P=0.21P0.001P0.001P0