儿童难治性支原体肺炎的诊治

难治性难治性肺炎支原体肺炎山东大学齐鲁医院张岩肺炎支原体（MP）感染的现状和挑战•MP已成为儿童社区获得性感染的重要病原•传统观念认为MP感染是一种自限性疾病•MP感染临床实践中的挑战•重症/难治性MP肺炎报道增多•大环内酯类耐药MP的出现和蔓延MP肺炎疗效下降（2000-2006，＞3岁）870.803.512.274.669.823.23.50102030405060708090100治愈显效进步无效2000~20022003~20042005~2006张冰,陈志敏.中华儿科杂志,2010,48(7):53122.62.80什么是难治性肺炎支原体肺炎难治性MP肺炎经大环内酯类抗菌药物治疗7天后临床症状加重，仍持续发热，肺部影像学表现加重者，应考虑为难治性MP肺炎儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）上难治性肺炎支原体肺炎•一些病例发病即使早期应用大环内酯类抗生素治疗，体温持续升高，剧烈咳嗽•胸部X线片示一个或多个肺叶高密度实变、不张或双肺广泛间质性浸润常合并中量胸腔积液•支气管镜检查发现支气管内黏稠分泌物壅塞，或伴有粘膜坏死，病程后期亚段支气管部分或完全闭塞，导致实变、肺不张难于好转，甚至出现肺坏死，易遗留闭塞性支气管炎和局限性支气管扩张•双肺间质性改变严重者可发生肺损伤和呼吸窘迫，并可继发间质性肺炎难治性MP肺炎坏死性肺炎闭塞性支气管炎大量胸腔积液难治性MP肺炎14天15天气胸入ICU9月后支气管扩张准备行右下叶切除术，双肺广泛支气管扩张，无手术指征难治性MP肺炎闭塞性细支气管炎激素治疗后难治性MP肺炎透明肺（Swyer-James-Macleodsyndrome）受累肺叶的空气滞留和低灌注是放射学表现透明肺原因重症MP肺炎病程2周内支气管粘膜改变粘膜花斑样改变粘膜灰白色结节粘膜糜烂粘膜粗糙粘膜溃疡粘膜糜烂分泌物阻塞塑型性栓塞孟晨.中华儿科杂志,2010,48(12):954-956重症MP肺炎病程4周以上支气管管腔改变管腔变形坏死物壅塞管腔增生性改变网格形成管腔闭锁管腔塌陷管腔变形管腔胶冻样坏死物孟晨.中华儿科杂志,2010,48(12):954-956重症MP肺炎病程4周以上支气管管腔改变管腔扩张管腔狭窄管腔反常运动管腔瘢痕形成孟晨.中华儿科杂志,2010,48(12):954-956肺炎支原体致病机制•吸附于呼吸道上皮细胞表面，抑制纤毛活动与破坏上皮细胞•免疫学损伤支原体定植中细胞粘附是一个关键步骤，是通过支原体粘附网络和粘附辅助蛋白完成的，其中粘附辅助蛋白介导与宿主细胞受体结合。人表面活性蛋白A结合蛋白（humansurfactantproteinAbindingprotein，HSP-A结合蛋白，即MPN372毒力因子）在肺炎支原体粘附感染中起着重要的作用。2006年Kannan和Baseman在PNAS上首次发现已经表明CARDtoxin是来源于肺炎支原体的毒力决定因子，而非来源于人。该蛋白具有ADP核糖基化活性并能导致细胞空泡化，和其他细菌的毒力决定因子很不同，与P1黏附素相比有更强的免疫原性以及血清学转化能力。CARDStoxin：community-acquiredrespiratorydistresssyndrometoxin社区获得性呼吸窘迫综合征毒素在哺乳动物细胞系中rCARDSToxin诱导的空泡化暴露于CARDStoxin后支气管上皮的空泡化A:暴露于43.7pmol灭活毒素2天后正常的支气管上皮细胞B:暴露于43.7pmolrCARDStoxin2天后的病理改变，广泛的空泡化儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题•早期足量抗MP治疗•MP对大环内酯类（Macrolides,ML）耐药•全身激素的合理应用•大剂量丙球的合理应用•并发症的处理•支气管镜的介入治疗•混合感染肺炎支原体肺炎治疗•抗生素：大环内酯类抗生素、四环素类抗生素、氟喹诺酮类等，均对支原体有效，但儿童主要使用的是大环内酯类抗生素•阿奇霉素口服后2-3小时达到血药峰值浓度，生物利用率为37%，具有极好的组织渗透性，组织水平高于血药浓度50-100倍，而血药浓度只有细胞内水平的1/10•服药24小时后巨噬细胞内阿奇霉素水平是红霉素的26倍，在中性粒细胞内为红霉素的10倍剂量（mg/Kg.次）最大剂量（g/次）阿奇霉素的适当疗程•过短或过长的疗程都是错误的•并非一定要静脉注射（抗生素序贯疗法）•一般无需复查MP-IgM，后者转阴不是停药标准•不以X线作为疗程的标准FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(SupplA):73-82.健康志愿者口服/静脉给予希舒美500mg后的血清药物浓度曲线希舒美的口服与静脉10.001.000.100.10010203040506070时间(h)静脉给药口服给药血清药物浓度(mg/L)希舒美血清浓度维持良好,确保临床疗效儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）上CAP抗菌药物疗程SP肺炎疗程7~10d，HI肺炎、MSSA肺炎14d左右，MRSA肺炎疗程宜延长至21~28d，革兰阴性肠杆菌肺炎疗程14~21d，MP肺炎、CP肺炎疗程平均10~14d，个别严重者可适当延长，嗜肺军团菌肺炎21~28d儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题•早期足量抗MP治疗•MP对大环内酯类（Macrolides,ML）耐药•全身激素的合理应用•大剂量丙球的合理应用•并发症的处理•支气管镜的介入治疗•混合感染2002-2008年ML耐药MP菌株JapanMorozumiM,etal.JInfectChemother,2010,16:78北京地区MP菌株耐药状况XinD,etal.AAC,2009,53(5):215846/50(92%)对ML耐药上海地区MP菌株耐药状况44/53(83%)对ML耐药LiuY,etal.AAC,2009,53(5):2160MP耐药对疗效的影响（日本）MP耐药MP敏感•例数1126•总发热时间8d5dp=0.019•MP退热时间3d1dp=0.002•换药率%63.63.8OR=43.8P=0.0001为什么MP耐药仍然好转•MP感染的自限性过程•阿奇霉素的非抗菌抗炎作用有激素样抗炎作用，在囊性纤维化和弥漫性泛细支气管炎的病人中有足够的证据证实这种作用儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题•早期足量抗MP治疗•MP对大环内酯类（Macrolides,ML）耐药•全身激素的合理应用•大剂量丙球的合理应用•并发症的处理•支气管镜的介入治疗•混合感染肺炎支原体肺炎治疗•肾上腺糖皮质激素的应用•在支原体肺炎的发病过程中，有支原体介导的免疫损伤参与，因此，对重症MP肺炎或肺部病变迁延而出现的肺不张、支气管扩张、BO或有肺外部并发症者，可应用肾上腺皮质激素治疗•国外文献以及临床总结，糖皮质激素在退热、促进肺部实变吸收，减少后遗症方面有一定作用，可根据病情，应用甲基强的松龙、氢化可的松、地塞米松或泼尼松•甲基强的松龙1-2mg/Kg/天，一般用3天后改为强的松，视病情而定疗程甲强龙与激素受体亲和力最强激素种类受体亲和力甲强龙1190地塞米松710强的松5氢化考的松100糖皮质激素与组织受体的亲和力存在差异各种皮质激素的相对效价和等效剂量对照药物抗炎作用钠潴留作用肾上腺轴抑制抗炎等剂量氢化可的松1.01.01.020mg可的松0.80.8--25mg泼尼松4.00.8--5mg泼尼松龙4.00.84.05mg甲泼尼松龙5.0-6.20.54.04mg地塞米松25-260170.75mg氟氢可的松10-1212512--以氢化可的松作用为1.0的参照对比激素对MP感染鼠BAL菌量的影响TagliabueC,etal.JInfectDis,2008;198(8):1180激素治疗的适应症•下列情况可考虑给予激素：•急性期发展迅速、病情严重的MP肺炎•肺内并发症，如坏死性肺炎、闭塞性细支气管炎等•严重肺外表现，如脑膜脑炎激素治疗RMPP的指征与时机•一般患儿无需使用•抗MP治疗7天以上无效，仍高热伴肺部病灶进展者•下列情况可适当提早：•病情严重，肺部病变广泛或严重肺外表现•RMPP高危儿童如CRP早期显著升高激素治疗严重MP肺炎•15例严重MP肺炎，年龄6.1±1.9岁，男/女=10/5•抗生素治疗无效，持续发热、胸片恶化•入院后给予强的松龙1mg/kg，共3-7天，后逐渐减量维持一周•14例24小时内退热，数天后临床与胸片改善LeeKY,eral.PediatrPulmonl,2006,41(3):263110例RMPP采用2mg/(Kg.d)甲强龙*3天的初始治疗策略，根据治疗反应分为无效组和有效组陈莉莉.中华儿科杂志,2014,52(3):172-175儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题•早期足量抗MP治疗•MP对大环内酯类（Macrolides,ML）耐药•全身激素的合理应用•大剂量丙球的合理应用•并发症的处理•支气管镜的介入治疗•混合感染IVIG治疗重症MP肺炎MycoplasmapneumoniaeandIVIG共检出21篇，均为肺外并发症：•Nervoussystem:encephalitis,encephalopathy,demyelinatingpolyneuropathy,Guiillan-Barresyndrome,acutemotoraxonalneuropathy,opsoclonus-myoclonussyndrome•Bloodsystem:transientacquiredhemophilis,hemoliticanemia•Other:stevents-johnson,miller-Fisher,KawasakisyndromeIVIG治疗MP脑病或脑炎•AttilakosA,etal.Mycoplasmapneumoniaeencephalopathy:recoveryafterintravenousimmunoglobulin.PediatrNeurol,2008,38:357•2g/kg,ivgttover12h•ChambertLoirC,etal.Immediatereliefofmycoplasmapneumoniaeencephalitissymptomsafterintravenousimmunoglobulin.PediatrNeurol,2009,41:375•1g/kg/d,ivgttfor3dStevensJohnsonSyndromeinAssociationwithMycoplasmaPneumonia2g/kg/d,用2天儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题•早期足量抗MP治疗•MP对大环内酯类（Macrolides,ML）耐药•全身激素的合理应用•大剂量丙球的合理应用•并发症的处理•支气管镜的介入治疗•混合感染儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题•早期足量抗MP治疗•MP对大环内酯类（Macrolides,ML）耐药•全身激素的合理应用•大剂量丙球的合理应用•并发症的处理•支气管镜的介入治疗•混合感染胸腔积液的处理•少量胸腔积液不需要特殊处理•中等量积液伴呼吸困难或大量积液常需胸腔闭式引流•在闭式引流基础上，可考虑胸腔内静注纤溶剂如尿激酶•如胸膜受累严重，经以上保守治疗无效，可考虑手术治疗，如胸腔镜手术、开胸胸膜剥离术胸水PH7.2、葡萄糖40mg/dl、LDH1000IU/L、胸水1cm、有分隔、细菌培养阳性常意味着复杂性胸腔积液，此类患儿如无有效引流，常可发展为脓胸坏死性MP肺炎处理•早期足量抗菌药物是目前坏死性肺炎的主要应对策略•少数文献报道对MP坏死性肺炎加用激素治疗，并取得了较好的疗效•少数报道采用外科手术切除病变肺组织的方法，治疗脓毒血症症状严重持续，内科治疗无效的坏死性肺炎•软式支气管镜介入的疗效没有报道儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题•早期足量抗MP治疗•MP对大环内酯类（Macrolides,ML）耐药•全身激素的合理应用•大剂量丙球的合理应用•并发症的处理•支气管镜的介入治疗•混合感