川大GCP培训总结

川大GCP培训总结临床组新员工药物临床试验质量管理规范——吴锐药物临床试验机构管理——梁茂植随机对照临床试验方案设计——梁德荣药物临床试验的伦理审查——熊宁宁新药I期临床耐受性试验，TDM在药物临床研究中的地位——梁德荣病例报告表设计规范——刘宏伟药物不良反应监测——史宗道生物统计学在新药临床试验中的作用—刘关键药品临床试验的稽查——徐雅新药临床药动学与生物利用度研究——蒋学华参观华西医院药物临床试验基地1.药物临床试验质量管理规范临床试验中有：一个标准：GCP两个宗旨：保护受试者的安全、利益保证试验数据的科学性、可靠性、准确性、完整性三个原则：伦理原则、科学原则、法规四方人员：伦理委员会、监督管理部门、申办者、研究者。（特别强调统计人员在试验开始前就应参与到试验过程中）五个环节：准备、批准、实施记录、数据处理、总结报告六个方面：有关人员、临床试验条件程序及方案、试验资料、试验用药、SOP的制定和遵循、多环节的质量保证体系七个目标：受试者风险最低、达到预期试验目的、数据准确可靠、得到试验药物充分的信息、按计划完成了试验、试验过程符合GCP及其他法规、试验数据结果被官方认可＊CRF中不能出现受试者全名，如果附有化验单，应注意把名字遮挡住复印后粘贴。＊化学药品的仿制药需做生物等效。＊没有书面记录，就没有发生！要保存好一切原始记录，保证资料的可溯源性。＊基地的选择选择基地时，要选择那些有完善的管理体系，严格的SOP单位，这样才能确保项目通过审核的成功率。05年之前，进行多中心临床试验，组长单位是临床基地，大多数参加单位是临床基地，有少数不是基地，是可以认可的。但是05年之后，所有的参加单位都必须是临床基地。临床试验机构资格认定需3年复核一次，对于过期的，不合格的基地，应取消资格。资格有效期需要注意！Ⅰ~Ⅲ期试验的研究单位，应是国家药品临床研究基地；Ⅳ期试验的负责单位，必须是参加过该药品Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的研究单位。2.药物临床试验机构管理3.随机对照试验方案设计＊方案设计试验方法的确定：对照试验（平行对照、交叉对照）随机化与盲法试验多中心临床试验(1)对照药选择：必须是批准了目标适应证的已上市的公认、有效的药物。选择顺序：原开发企业的品种→有临床试验数据的同品种→活性成分和给药途径相同，但剂型不同的品种→作用机制相似，适应症相同的其他品种(2)设盲口诀：根据实际，科学设盲；条件许可，必须双盲；双盲不行，优先单盲。(3)新药临床试验中发生不良事件后，应尽量不重复用药来判断不良事件是否重现。(4)药物生物等效性研究必须采用交叉对照设计。(5)药物临床试验，不同的药有不同的目标值，实验结果的偏差有效值应在设计试验时就确定。4.病例报告表设计规范•CRF表在外企一般是由公司医学部或委托CRO公司设计，在国内一般是由研究者来做。•试验开始前，要就对研究者进行如何填写CRF的集中培训，统一规范要求。由于研究者通常工作都比较忙，新药临床试验只是他们日常工作的一小部分。所以对他们进行试验的培训时可分别进行培训，例如填表、发药等可分别对待。•电子化CRF：授权经培训的符合标准的人员才能填电子CRF；CRA的权限是只能看，不能做修改，但可以提问题。5.药物临床试验的伦理审查＊伦理审查,以审查的及时性与一致性为原则。组长单位审查方案的科学性，参与单位审查本医院的可操作性，参与单位有权批准与不批准。＊Ⅰ期试验、Ⅲ期多中心对照试验均为高风险试验。而Ⅱ期试验中，为使风险被减小或控制，可排除对试验风险更敏感或更易受伤的人群。＊如何做到知情同意充分告知?•介绍除试验药物外当前该疾病的治疗方法、药物，让患者自己选择。•患者可以在任何时间(包括试验过程中)向主治医师询问试验具体内容。•给患者充分的时间(和家属商量后)做出决定。＊会议审查过程中，要公正，但不能太透明。6.新药I期临床耐受性试验＊耐受性试验的原则是，在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量。筛选入组时，受试者前后3天的检查结果都有效，可避免重复检查对受试者造成的伤害。国内，受试者一般男女各半，但国外多选择男性受试者。一般均选择健康受试者，而当毒性较大、耐受性在正常人和患者间有差距的，应选择符合药物治疗指征的患者作为对象（抗肿瘤药，降血压药，降血糖药，精神病药物）。＊剂量确定确定起始剂量时，单次给药量可在一天之内分次给予。确定最大耐受剂量，不宜从假想的Ⅱ期试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验的最大剂量。＊耐受性和药动学试验的先后顺序：健康受试者：先耐受性，后药动学。适应症患者：两试验可同步进行，有的还可以与初步药效观察同步进行7.新药临床药动学与生物利用度研究•药学等值性，是药物制剂质量的基本要求。药学等值性并不等于生物学等效。•生物利用度试验中所选参比制剂的含量，和受试制剂的含量差别不能超过5%。•生物利用度研究:一般选择健康男性作为受试对象；常用方法有：两制剂双周期交叉试验设计、3制剂3周期二重3×3拉丁方交叉试验。洗净期应在7个半衰期以上。交叉试验中的洗脱期，至少在5个半衰期，最好是7个。？8.药品临床试验的稽查＊概念它是指系统、独立地对临床研究相关行为和档案的检查，来评价临床研究的运作及其数据的收集、记录、分析和报告时否遵循研究方案、主办者SOPs、GCP和相关法规要求。稽查档案的查阅一般会选择20%的CRF表，会选择一些比较特殊的病例，包括脱落的病例、刚入组的新病例、有不良反应发生的病例等。＊稽查中的部分要点，及常发现的问题①稽查时间最好放在入组完成三分之一的时候。②CRF上的数据错了，可修改并签名，但可以不写原因；对于SD的修改，还一定要写原因。③热敏纸，如心电图、传真一定要复印，复印件需签字。④CRF要及时填写。⑤坦然面对稽查，如实操作，只要有合理原因，都无需刻意遮掩•不会“突然袭击”•监查员协调稽查安排•坦然对待稽查•“问题”几乎不可避免，不必遮掩•稽查员不是侦探或警察，而是帮手和同仁•视稽查为培训—改善、提高•按照研究方案，依从GCP及法规要求＊稽查“警句”9.药物不良反应监测•严重不良事件上报SFDA的时限是研究者被告知后24小时内，而不是真实发生严重不良事件后的24小时内。•药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。•药物不良反应的处理原则：1.调整剂量；2.严密观察；3.对症治疗或选用特异性拮抗药；4.必要时住院治疗或者延长住院时间，必要时应中断试验；5.对药物变态反应，应停用药物并将药物及不良反应的特点告知病人。•经过审批上市的药品也要开展ADR监测。10.生物统计学在新药临床试验中的作用a.目前，国内的多数学者认为，若以安慰剂为对照的药物临床试验，最好按优效试验进行设计，而以阳性药物为对照的试验多倾向于按非劣效性试验设计。b.在做评价时，需预先确定一个有临床意义的最小差值δ，这需要主要研究者从临床专业角度来确定，不是统计专家的事情。c.一般来讲，在某药物的临床试验中，若是按非劣效性/等效性设计，其δ可小于优效性试验所认定的差值。•在临床试验中，试验效应评价者一定为盲，最好不要实施者来评价，而应该第三方（另一个医生）来评价。•平行试验中，疗前评价为同质性比较，比较疗后指标是没有意义的。组间比较应为两组试验的疗后与疗前的差值的比较11.总结报告撰写1.总结报告几点要求：结构合理，内容完整；层次清晰，表述明确；语言简练，行文流畅书写总结报告时，首篇的缩略语中，除了给出每个缩略语的全称，最好还要附上每个缩略语所在的页码，方便查找。2.安全性评价评价时，要说明不良事件数据的获得方法（要很客观，避免暗示）。只要使用过一次药物，就得进入安全性分析集；对因不良事件中止试验者，亦应分析。3.附件中需要附试验用药及阳性对照药的检验报告及对照药说明书。4.试验用药，尽量使用一个批号，最多两个，特别是生物制品。12.血药浓度在药物临床研究中的地位＊概念：治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring,简称TDM）是在药代动力学原理的指导下，应用现代化的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。＊临床应用：诊断和处理药物过量的中毒了解病人是否遵医嘱用药，提高依从性＊在新药试验中的应用：①Ⅰ期中，用于健康受试者的药代动力学，考察药物体内排泄途径。②Ⅱ期中，考察特殊病理下的临床药代。③生物等效性研究中，用于健康或病理下的生物利用度研究。＊列入TDM的一般原则：①有效血药浓度范围窄②剂量小，毒性大的药物。如：地高辛，利多卡因。③药物体内过程个体差异大，不易估计给药后的血药浓度的。④胃肠肝疾病，造成代谢问题的病人。⑤病人接受多种药物治疗而有中毒危险的⑥一些毒副作用表现和某些疾病本身表现相似的药物，如：地高辛。⑦长期用药的患者＊可能影响数据质量的环节有病例入组：入组排除标准偏差。随访：时间偏差。记录：记录不及时而致的记忆偏差。录入：数据录入错误。处理：数据处理偏差。因此监查员在研究进行过程中应对数据的产生过程，即病例随访及记录，进行监查，及时发现操作过程中的问题并及时进行协调与处理。开展临床研究试验，必须遵照国家一系列相关法规，如药品管理法、新药注册管理办法和药品临床试验管理规范（GCP）等。首先，一个新药要得到市场的认可，一定要具有高的受益-风险比，也就是说即使疗效很确切，但副作用不能被患者接受也是不可以的。针对一个治疗领域，一种药物的副作用是相对固定的，因此适应症的选择最好是必须使用该药或使用该药效果最好最确切的方向，同时应尽量避免高危人群入组。其次，在市场定位上，应该与现有的治疗方法或药品相比提高了受益-风险比，这就要求我们找到突破口，选择该药最大的特点和优势抢占现有药品的市场。此外，在药品临床试验过程中，要注意观察最有可能从该药治疗获益的病人人群，为打开市场找到一条最可靠的路，可以通过药品上市后的推广扩展其临床适应症，同时要研究具有个体差异的病人的生理状态（如年龄、体重、肝肾功能等）对药品分布、代谢和作用的影响。