FDA药物申报流程及一带一路国家药物注册流程

FDA药物申报流程及一带一路国家药物注册流程2018.5.8FDA代表美国食品药品监督管理局。FDA由美国国会即联邦政府授权，是专门从事食品与药品管理的最高执法机关，也是一个由医生、律师、微生物学家、化学家和统计学家等专业人士组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。其它许多国家都通过寻求和接收FDA的帮助来促进并监控其本国产品的安全美国的新药审批可以说是世界上最严格和规范的，作为一个公司通常需要花费5亿美元资金，用12到15年的时间才能将一个新药从试验室走入市场。在5000个临床前化合物中大约只有5个化合物可以进入临床试验（ClinicalTrials），而这5个化合物中只有一个才能被批准用于临床治疗病人，成为真正的药物。从一个实验室发现的新化合物发展成为一个治疗疾病的药物，需要经过如下开发阶段：在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性，则可以向FDA提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000页，甚至更多！按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。1999年对于单个化学分子药的审评时间平均为12.6个月。505（b）——《联邦食品、药品、化妆品法案》第5章第505分章，即505法案。505法案包括NDA的3种申请：第一种：505b1：申报者进行所有药学研究（Completelynew）第二种：505b2：同样也是申报者进行所有药学研究，但不同的是部分信息不实由申报者自己完成（by），或者这些研究不是为了申报者而完成的（for）；以及申报者没有引用的权利（Hybridnew,Somestudyyoucanbridge）第三种：505j：欲申报制剂在API，剂型，给药途径，标签，质量，检验，适应症上都和已有品种一样。（Generic,ANDA），505j是ANDA的申请途径，在此就不做详谈。2种或2种以上已上市药物组成复方制剂（505b2安全性评价）安全性考虑①先前人体的联合用药经验②单药在动物与人体的用药信息,以及动物实验研究(PK,PD,毒理学)与人体相关研究信息的一致性③可能的PD相互作用④可能的PK相互作用⑤毒理学的相互作用⑥单药的安全范围⑦可能竞争或改变同一酶或其他细胞内分子内源物质的水平或活性⑧可能的化学相互作用⑨一个药物可能影响另一个治疗急症药物的有效性a.评价单药C.进入临床研究b.复方制剂是否存在以下风险（PK/PD..）d.仅限于代谢的相互作用？f.是否存在代谢相互作用？e.首先进行体外代谢研究g.建议进行相关毒理研究h.优化临床研究设计没有有是否是否临床前研究新药安全、有效性的研究最终将在人体上进行，但在FDA允许试验药物试用于人体之前，必须证明该药的研究对人体是安全的。如果药品申办者不能从现有的研究数据、本国及他国的使用等数据证明该药是安全的，那么就必须要进行临床前研究。在这阶段，FDA一般规定（最低限度）药品申办者必须：（1）做该药的药理研究；（2）在至少二种动物身上进行急毒试验；（3）按照该药预想的用途进行为期二个星期至三个月的短期研究；临床前研究需要指出的是，一旦临床前研究结束，动物试验并没有结束随之完成，许多时间更长、更专项的研究如慢性、抗癌试验将在整个新药申请过程中进行。临床前研究用来评估:药品的药理学现象和作用机理(MOA)药物毒性特征和毒性靶器官药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME)临床试验申请（需要提交的资料）FormFDA-1571标明IRB会持续审查临床试验临床试验介绍及总体计划药物活性物质前期人体经历总体试验计划–包含药理机制，可治疗疾病，下一年度临床试验种类，总体试验方法，所需试验人数，基于动物试验的各类风险临床试验申请试验人员手册（Investigator’sBrochure)(IB)药物分子式、结构动物和人体药理、毒理效应药物动力学和生物排解如代谢机理等已知对人体的安全性和有效性根据现有有关该药物或相关药物的经验描述可能的危险性、副作用并提出相关的处理方法临床试验申请临床试验蓝本(Protocols)--每项临床试验必须有一个蓝本，包含该临床试验的目的和目标每一个试验人员及其资质(含简历)，试验场所及设施，IRB每一个成员的姓名地址试验病人的选择标准及大略人数临床试验研究设计，包括控制组设计以及对源于试验对象、试验人员、以及试验分析人员的偏差的控制决定剂量的方法、最大剂量以及试验对象的用药期描述临床试验程序、实验测试、以及其他该药药效及控制试验危险的方式临床试验申请药物化学、制造程序以及药物鉴定、质量、纯度的控制药物描述，包含化学、物理、生物特性、分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性药物产品，包含所有的组分，非活性物几其可能的替代品药物成分的含量及可能的变动药物产品的制造、包装厂的描述，药量的可接受上下限，分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性有关安慰剂组成、制造以及控制的简单描述标签环境影响评估或者声明环境影响甚微临床试验申请药理和毒理信息已有的经历其他信息药物依赖性及可能的滥用孩童使用的有效性与安全性其他临床试验申请FDA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效•可以进行临床试验•可以将试验药物送交临床试验人员•临床试验年度报告试验暂停•FDA发出暂停令试验对象受伤害的风险太高试验人员的资质不够试验人员手册有误导性或错误，或者不完备试验对象代表性不能保证试验蓝本不充分，无法实现既定目标(第2、3期试验）•修改临床试验蓝本临床试验申请临床试验申请（遵循标准）ICH由欧盟、美国、日本三方成员国发起，并由三方成员国的药品管理当局与三方成员国的制药企业管理机构为主要成员组成。由于ICHGCP指南比FDAGCP法规/指南在特定的领域更具体，通常明智的建议是公司应将ICHGCP标准用于临床研究，这就意味着遵从国际法规。一般来说，对于仅在美国提交的研究，满足这两个标准任何一个都可以。需要注意的是，FDA官员表示，当局将“考虑根据ICHGCP进行的临床研究符合FDA可接受的GCP标准”。新药申请（需要提交的资料）总述(Summary)：NDA各种数据(有效性、安全性、药理、毒理、代谢数据等等)及信息标签，包括用药指南药理类别，包括药理、用途和药物的医疗作用国外上市的历史该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段(称CMC)该药物的非临床试验药理及毒理试验该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息临床试验数据及分析结论，包含benefit/risk，及提出附加试验和上市后监测手段新药申请技术部分该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法，药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法包含用来试验生效性和生体等同性的batchrecord及总制造记录环境影响分析非临床试验药理及毒理试验结果该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息临床试验数据及分析儿童使用试验新药申请样品及标签四份下列各样品：药物，药品，试验空白样品药品包装存档用副本必须包括三份在药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段部分的分析方法和分析对样品的描述12份药品标签或4份标签草案病例报告包含第二期、第三期临床试验的每一个病人的病例报告每一个已死亡和因不良反应退出临床试验对象的病例报告新药申请其他RightofReferenceorUse：引述或使用已经提交FDA的信息的权利，如果该信息不是新药申请人所提交的，必须获得书面授权专利信息所有包涵药物、药物形态、药品组成、以及药物使用的专利信息专利报告要求(FDAForms3542和3542a)：新药申请号、申请方、商品名、活性成分、药性强度、剂型、美国专利号、批准日和过期日、专利拥有人的联系信息等等在新药申请批准后30天内必须提出专利报告新的相关专利必须在批准后30天之内报告FDA新药申请专利证言(PatentCertification)药物专利、药品专利、药物使用专利专利信息未提交FDA(ParagraphICertification)专利已过期(ParagraphIICertification)专利将在某日过期(ParagraphIIICertification)该专利无效、不可执行、或者不会被本新药申请的新药制造、销售和使用行为侵权(ParagraphIVCertification)无相关专利未按时提交的专利信息对后续generic（一般）新药申请的影响如果专利信息在专利颁布后30天后提交FDA，之前提交的generic新药申请可以不修正它自己的专利信息，之后提交的generic新药申请必须按上述规定提交有关该专利的专利信息新药申请市场独占要求对新化合物(NCE,newchemicalentity)新药，自新药申请批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的generic新药申请(505(b)(2)申请或者简捷新药申请(abbreviatednewdrugapplication--ANDA)，如果一项ANDA新药申请含ParagraphIVCertification专利证言，则4年内不得提出该ANDA如果一个新药申请含有新的人体试验，则自该新药申请批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的ANDA新药申请公布财务安排(临床试验人员，IRB与申请方的财务关系)新药申请FDA审批程序FDA收到新药申请后60天内决定该申请是否入档(filinganapplication)FDA将新药申请入档标明该申请基本完整FDA将新药申请入档180天内需批复(审批期)：批准(approvalletter)在…条件下可批准(approvableletter)提供申请方听证机会不可批准新药申请(notapprovableletter)提供申请方听证机会新药申请申报资料结构和内容ICH申报文件格式要求按ICHCTD要求，美国、欧盟和日本的新药申报资料须按模块1-5的格式申报，对申请文件编写规范的要求较为严格，对草药药品质量研究的要求极为严格，几乎完全等同于化学药品。模块1-5分别为：地区性行政管理资料，研究内容概要和综述，质量研究报告，非临床研究报告，临床研究报告。模块1有地区特异性，模块2-4则是在各地区相同、统一的。申报资料结构和内容ICH申报文件格式要求其中，模块1明确要求按相关格式要求提供内容详实的'产品特性概要（SPC）''专家资料''环境风险评价''孤儿药品市场独占性的相关资料'四部分文件内容，而国内申请尚未要求提供此类相关内容的文件或资料。模块1对于药品标签和包装说明书的格式和内容均有严格要求，并要求提供平面设计样稿、实际印刷样品及其可读性测试说明。申报资料结构和内容ICH申报文件格式要求模块3中将原料药和药品（制剂）分开，分别提供资料。欧盟规定提取物可以实现专业化生产，通过控制提取物的质量可以更加有效的控制药品的质量。这样更适合于工业化生产和药品质量的控制，值得我国借鉴。申报资料结构和内容CTD非常重视辅料的兼容性和灭菌方式的研究，要求提供辅料的兼容性和灭菌方式的研究资料。对生产工艺的关键环节和中间体的控制也非常重视，要求提供控制方法、标准及其研究资料，并制定关键步骤和关键点。同时，在生产工艺中要求提供设备名称及其型号。CTD的稳定性试验与我国有较大的区别，除要求进行常温放置稳定性试验外，还要求进行强制降解、应激状态和光影响等试验，必要时还要求进行半衰期讨论；同时，要求产品批准后进行进一