糖皮质激素作用机制及临床应用概述

糖皮质激素的临床使用总论肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症糖皮质激素应用的不良反应及处理对策肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则糖皮质激素的临床使用总论肾上腺皮质激素来源•天然的肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones)肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体属于类固醇激素(甾体激素)•作为药物,人工合成的肾上腺皮质激素,分为两类:与天然结构类似的化合物对天然产物进行改构的化合物天然肾上腺糖皮质激素结构氢化可的松肾上腺皮质激素分类按生理功能分类•肾上腺糖皮质激素(glucocorticoids)正常人体内主要为皮质醇(cortisol考的索),又称氢化可的松(hydrocortisone)合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)调节•肾上腺盐皮质激素(mineralocorticoids)主要为醛固酮(aldosterone),去氧皮质酮(deoxycortone)和皮质酮(corticosterone)在体内有很强的保钠排钾作用肾上腺皮质激素分类按合成激素的结构分类•人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素氢化可的松（皮质醇、可的索）•人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素醋酸可的松(可的松(cortisone,考的松,皮质素)醋酸泼尼松(prednisoneacetate,强的松)泼尼松龙(prednisolone,强的松龙,氢化泼尼松)甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙)曲安西龙(triamcinolone,去炎松)曲安奈德(triamcinoloneacetonide,曲安缩松)地塞米松(dexamethasone,氟美松)倍他米松(betamethasone)帕拉米松(paramethasone)氟西奈德(fluocinoloneacetonide,氟轻松,肤轻松)等与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多；在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点肾上腺皮质激素分类•人工合成的肾上腺盐皮质激素醋酸氟氢可的松(fludrocortisoneacetate)醋酸去氧皮质酮(deoxycortoneacetate)氟氢可的松为氢化可的松的氟化衍生物常用剂量主要为盐皮质激素而无明显糖皮质激素作用抗炎作用为氢化可的松的15倍水盐代谢作用为氢化可的松的100-125倍肾上腺糖皮质激素分类按作用持续时间分类•短效药物氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时•中效药物泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙作用时间为12-36小时•长效药物地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时按给药途径分类•口服、注射、吸入、局部外用肾上腺糖皮质激素的生理作用•蛋白质代谢促分解代谢抑合成，导致负氮平衡长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长•脂肪代谢促进脂肪分解--促进脂肪合成，增加体内总脂肪量超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖肾上腺糖皮质激素的生理作用生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能•糖代谢--机体调节糖代谢的重要激素之一升高血糖的机制：抑制外周组织对葡萄糖的利用增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量减慢葡萄糖氧化分解过程肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应肾上腺糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢•生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用•肾上腺糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失•肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出肾上腺糖皮质激素的药理作用抗炎作用--药理剂量•抑制感染性和非感染性炎性反应•对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应•减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润•减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成糖皮质激素抗炎作用的分子机理目前研究认为:糖皮质激素抗炎作用的分子机理有两条途径:•基因组信号传递(细胞核内DNA调节)•非基因组激活(胞奖浆内NO合成酶活化)最终诱导产生抗炎蛋白肾上腺糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用•抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗原的反应•抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应•减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力•抑制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展肾上腺糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用•抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球蛋白浓度•动物实验小剂量肾上腺糖皮质激素主要抑制细胞免疫大剂量肾上腺糖皮质激素抑制B淋巴细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子•降低机体防御功能，可致感染扩散加重肾上腺糖皮质激素的药理作用抗休克作用•扩张血管，增强心肌收缩力•降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环•稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗肾上腺糖皮质激素的药理作用其他•刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加•改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多•大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞；•大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间•提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥•使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡肾上腺糖皮质激素类药物适应证利用激素的抗炎、免疫抑制作用治疗多种疾病•自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基本治疗•免疫相关性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病等疾病•过敏性疾病急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等肾上腺糖皮质激素类药物适应证器官移植•异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗•异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗严重感染或炎性反应•严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗•病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等•重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时，都要注意严格掌握适应证肾上腺糖皮质激素类药物适应证预防某些炎性反应后遗症•早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等抗休克•广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，可补充性应用糖皮质激素类药物治疗血液系统疾病•特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血等;•作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病肾上腺糖皮质激素类药物适应证内分泌性疾病•补充或替代治疗治疗原发性或继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗增加剂量可作为肾上腺皮质功能减退症的危象治疗•治疗合成肾上腺糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病各型先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶缺陷•治疗甲状腺危象、严重的Graves’眼病、亚急性非化脓性甲状腺炎•高钙血症肾上腺糖皮质激素类药物适应证内分泌性疾病诊断试验用药•大、小剂量地塞米松抑制试验用于库欣综合征(皮质醇增多症)的诊断、病因诊断和鉴别诊断•地塞米松-醛固酮抑制试验：用于糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症的鉴别诊断肾上腺糖皮质激素类药物适应证眼病•虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎皮肤疾病•重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患肾脏疾病•新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等其他疾病•结节病、脑水肿、特发性肺纤维化等；•局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等肾上腺糖皮质激素类药物使用慎用•库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良患者及手术后患者不宜使用•肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用•感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用•感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用•长期使用可抑制儿童生长发育，故儿童应慎用肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌•对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者•既往或现在患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、单纯疱疹性角、结膜炎、溃疡性角膜炎、角膜溃疡、严重高血压、严重糖尿病者应禁用。•如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救病人生命时，虽然合并上述情况，但也可在积极治疗原发性疾病，严密监测上述病情变化的同时慎重使用肾上腺糖皮质激素类药物。GCs副作用的受累器官•肾上腺—萎缩•代谢—糖尿病，Cushing’s综合征，脂代谢异常•心血管系统—高血压、血栓形成、血管炎•消化系统—消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎•中枢神经系统—行为、认知、情绪改变•免疫系统—广泛抑制，潜在病毒激活•骨骼肌肉系统—骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞•肾脏—排钾、保钠•皮肤—痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟•眼—青光眼，白内障GCs副作用严重程度的分类轻度器官受损危及生命皮肤骨质疏松、坏死免疫抑制导致感染Cushing’s综合征高血压消化道出血精神症状糖尿病青光眼抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性骨质疏松、坏死GCs主要副作用的发生机理(1)—骨骼改变GCs主要副作用的发生机理(2)—心血管系统钠潴留，血容量增加血管壁对血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺反应增加高血压GCs主要副作用的发生机理(3)—糖尿病促进肝糖异生蛋白质与脂肪分解血糖、血脂升高GCs主要副作用的发生机理(4)—免疫抑制•淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GC与GR结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解•广泛抑制细胞因子和抗体合成•嗜酸细胞凋亡GCs主要副作用的发生机理(5)—消化道出血•GCs抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重;•GCs促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血GCs引起的副作用与服用剂量的关系•PinarCe等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲泼尼龙，5例（15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例MS患者无一例发生骨坏死。•(EurJNeurology,2006:13(8):857-61)GCs引起的副作用与服用剂量的关系•据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中,有高血压者282例，占70.5%.其中：•281例未曾服用或服用GC少于3个月者，189例（67.3%）患有高血压。•58例每日服用Prednisolone7.5mg/日、持续6个月以上者,41例（70.7%）•发生高血压；•而59例每日服用Prednisolone≥7.5mg/日、持续6个月以上者50例（84.7%）•发生高血压。•(