第十八章 免疫调节

第十八章免疫调节（immunoregulation)广义--免疫系统及神经内分泌系统的相互作用，自我调节和人为干预的调节作用。免疫调节：机体在免疫应答整个过程中控制免疫细胞的活化或抑制，免疫细胞与免疫分子间协同或拮抗，以及免疫系统与其它系统间的相互作用，使应答维持在适宜的强度和时限，保证机体免疫功能的稳定。第一节免疫调节机制贯穿免疫应答全过程免疫应答可分为三个阶段①T、B细胞特异性识别抗原阶段②T、B细胞活化、增殖和分化阶段③效应阶段（一）抗原识别阶段中的免疫调节1、Ag→APC加工处理、提呈→T、B细胞（TCR、BCR）识别。2、抗原浓度低时，B细胞以BCR摄取抗原→提呈给T细胞。3、补体C3b与抗原抗体结合，形成Ag-Ab-C3b复合物，进而与APC上的CR1结合，促进APC向T细胞提呈抗原。4、抗原内影像（Ab2β）可模拟抗原刺激，增强免疫应答；Ab2α可封闭抗原与BCR/TCR结合，抑制应答。（二）T、B细胞活化、增殖和分化阶段的免疫调节1、补体C3d、C3dg结合于细菌表面→B细胞上CD19/CD21/CD81促进B细胞活化。2、抗原抗体复合物使B细胞表面的FcrRⅡb与BCR交联，向B细胞传入抑制信号，阻断B细胞的活化。3、活化的T细胞表达CTLA4，与B7结合，传入抑制信号，阻止IL-2产生，抑制T细胞增殖。4、Treg亚群可通过多种机制抑制T、B细胞的活化和增殖。（三）免疫应答效应阶段的免疫调节1、Th1和Th2细胞：表达不同的趋化因子受体，介导不同的细胞亚群定位在不同的部位。产生不同的CKs，介导不同的免疫应答。2、活化的CTL：表达FasL，介导活化诱导的细胞死亡（AICD)。第二节免疫相关分子的免疫调节一、抗体的调节（一）IC有正反馈调节作用1.IC激活补体，产生C3dg，结合细菌表面，与CD19/CD21/CD81结合使辅助受体与BCR交联，导致B细胞活化。2.激活补体，形成Ag-Ab-C复合物，借助和CR2结合或直接和FcR结合，较长时间停留在FDC表面，持续提供抗原，促进免疫应答。（二）抗体的反馈抑制机制在于：1.免疫调理吞噬，加速抗原的清除。2.抗体的封闭作用：特异性IgG型抗体可与B细胞上mIg竞争结合抗原。3.受体交联效应：抗原与BCR结合，抗体Fc段与FcrRⅡ结合，使BCR与FCR交联，通过SHP-1（酪氨酸磷酸酶),干扰B细胞激活。二、独特型网络的调节抗体V区的独特抗原决定簇称之为独特型。结构上：独特型位于抗体分子的CDR区，另一部分位于CDR的骨架区（FR）。机体受抗原刺激产生Ab1→AId（Ab2）Ab2α—抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应B细胞克隆抗原受体或Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的活化。Ab2β—抗Ab1V区CDR部分，可模拟抗原激活B细胞克隆（内影像组）。三、补体活化阶段（一）C3b促进APC提呈抗原APC通过CR1捕获和转运抗原,FDC和MФ通过CR1捕获C3b-Ag-Ab复合物，提高提呈抗原的效率。（二）C3裂解成分促进B细胞的活化B细胞表面：CR1与C3b-Ag-Ab复合物结合CR2（CD21）-C3d、iC3b和C3dg结合，促进B细胞活化。四、不同类型免疫细胞Th1表达趋化因子受体CXCR3和CCR5Th2表达趋化因子受体CCR3、CCR4和CCR8Th1激活释放IFN-γ，诱导内皮细胞产生趋化性CKsIP-10、Mig作用于Th1表面的CXCR3MCP-1吸引单核吞噬细胞使其聚集，增强Th1型反应。Th2分泌IL-4、IL-13诱导内皮细胞合成趋化因子Eotaxin，作用于Th2表达的CCR3，增强Th2型反应。五、免疫细胞抑制性受体的负反馈调节(一)激活性受体带ITAM，在胞膜相连的一类PTK（称Scr-PTK）作用下，酪氨酸发生磷酸化,可招募游离带有SH2结构域的PTK分子或衔接蛋白,传导活化信号。(二)抑制性受体胞内段带ITIM。带有SH2结构域的PTP对ITIM中发生磷酸化的酪氨酸进行识别，PTP被招募并进一步活化，由PTK参与的激活信号转导通路被截断。六、T细胞表面的抑制性受体（一）CTLA-4T细胞活化24h后表达CTLA-4，胞内段带ITIM，亲和力高于CD28,对T细胞活化起负调节。（二）PD-1属能发挥抑制功能的协同刺激分子的受体，PD-1胞内段带ITIM，PD-1配体是B7家族的另一个成员PD-1L，又称B7-H1。七、其它免疫细胞表面的抑制性受体（一）NK细胞含杀伤细胞抑制性受体（KIR2DL、KIR3DL和CD94/NKG2A）胞内段带ITIM，该受体一旦激活，杀伤性（激活性）受体转导的信号失效，此时NK不具有细胞毒杀伤活性。生理条件下，胎盘滋养层细胞高表达HLA-G/HLA-E,使抑制性受体激活，有利于保护胎儿不被母体排斥。（二）B细胞和肥大细胞表达抑制性受体是FcrRⅡ-β,其胞内段带ITIM,可发挥负调节作用。（三）T细胞其中有一效应细胞亚群，可通过颗粒胞吐杀伤靶细胞。此类细胞称为Vγ9Vδ2CTL。它的激活性受体是Vγ9和Vδ2基因片断编码的TCR，识别来自支原体、细菌和寄生虫的磷酸化代谢产物。此类T细胞的抑制性受体为CD94/NKG2。第三节免疫细胞的调节一、Th1/Th2免疫调节Th1—IL-2、IFN-γTh2—IL-4、IL-10二、调节性T细胞的负调节CD4+、CD25+、Treg—直接接触抑制CD4+T和CD8+TTr1—属CD4+T，产生IL-10、TGF-β、IFN-γ、IL-5等Th3—主要产生TGF-β发挥抑制作用。三、其他免疫细胞的调节作用B细胞：抗体形成细胞，又是APCMΦ、DC、NK可分泌CKs发挥效应。四、活化诱导的细胞死亡对应答负调节活化诱导的细胞死亡(AICD)第四节神经内分泌－免疫系统调节网络一、神经内分泌和免疫系统间存在了互联通道（一）下行通道由神经系统、内分泌系统到免疫系统。神经系统：皮层有免疫功能分区现象内分泌系统：与神经系统通过下丘脑－垂体－内分泌腺轴构成调节通路，调控免疫应答。免疫系统：直接受外周自主神经支配，免疫器官和免疫细胞表达。神经递质和内分泌激素受体，接受信息，进行调控。（二）上行通路由免疫系统、内分泌系统到神经系统。iACTH（免疫促肾上腺皮质激素）由免疫细胞合成与垂体合成的ACTH结构上相同。均能诱导肾上腺皮质激素产生。神经内分泌肽即为共享分子，加强了三系统的相互影响，组成了调节性网络。二、神经内分泌系统经神经内分泌肽经下行通路调节免疫皮质类固醇、雄激素下调免疫应答，雄激素、生长激素、胰岛素等上调免疫应答，应激性刺激如恐惧、悲伤、紧张等影响免疫功能。三、免疫系统产生免疫递质，影响神经内分泌系统免疫递质（immunetransmitters）：由免疫系统产生并传递给神经内分泌系统的信息分子称为免疫递质。如，内分泌肽、胸腺肽等。免疫递质对神经内分泌系统具有反馈调节作用。第五节免疫应答的遗传控制控制免疫应答的基因主要包括MHC基因和非MHC基因一、MHC基因多态性影响免疫应答的水平MHC等位基因不同的个体，其免疫应答能力存在差异。MHC多态性控制T细胞对抗原的识别，影响免疫应答的强度或有无。从群体水平赋予物种极大的适应和应变能力。二、非MHC基因影响免疫应答MHC基因区域外的一些基因也可制约免疫应答。如，在一些具有过敏倾向的家族中，高水平IgE产生与染色体11q上存在的特应性基因（atopygene）有关。