11镇静催眠药

镇静催眠药主要内容一、镇静催眠药物的定义二、生理性睡眠的时相及药物的影响三、CNS抑制机理四、苯二氮卓类与巴比妥类比较五、常用药物镇静药（sedative）消除烦躁，恢复平静情绪的小剂量催眠药。催眠药（hypnotics）促进和维持近似生理性睡眠的药物。镇静催眠抗惊厥麻醉麻痹死亡小剂量大定义一、睡眠的生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能足够的睡眠——使机体恢复疲劳，得到休整。一、睡眠的生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能足够的睡眠使机体恢复疲劳，得到休整睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。史上最强睡眠姿势生理性睡眠2个时相（根据ECG和眼球活动情况分）NREMS(non-rapid-eye-movementsleep)，正相睡眠1期（倦睡期）2期（浅睡期）3期（中睡期）4期（深睡期）slowwavesleep,SWS（夜惊夜游症）REMS(rapid-eye-movementsleep)，异相睡眠（梦幻）fastwavesleep,FWS时间短，惊跳呼吸规律不易叫醒，叫醒后站立不稳，东倒西歪。表现作用正相睡眠非快动眼睡眠，NREMS呼吸平稳心率↓BP↓代谢↓全身肌肉松弛但仍能维持一定姿势眼球不转动大脑皮层休息肌肉和体力活动的恢复躯体的生长发育生命物质的补充等异相睡眠快动眼睡眠，REMS呼吸浅快心率↑BP↑脑血流倍增脸及四肢常有抽动梦魇增多全身肌肉完全松驰眼球急剧转动脑和智力发育、学习记忆和躯体疲劳的恢复等FWS和SWS的生理特点与作用在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次;正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆巩固、恢复脑力活动和恢复疲劳有关。睡眠时间因年龄而变,但REM总时间是恒定的，约100分钟。生理性睡眠周期与时相NREMSREMS清醒60~90min25min睡眠障碍入眠及睡眠持续障碍入眠障碍中途和过早觉醒缺乏睡眠满足感睡眠过剩障碍睡眠觉醒节律障碍阶段性睡眠理想的催眠药：纠正各种类型的睡眠障碍，引起完全类似于生理性的睡眠。缩短入睡潜伏期减少觉醒次数延长睡眠时间慢波和快波睡眠影响少理想的镇静催眠药目前常用的镇静催眠药不同程度抑制快波睡眠以致影响记忆和学习药物对生理性睡眠周期与时相的影响药物NREMS4期缩短（夜惊夜游症↓）REMS缩短停药后REMS反跳延长成瘾性苯二氮卓类有有有有巴比妥类无明显明显明显分类及作用特点苯二氮卓类抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥。无麻醉作用，过量致呼吸抑制。巴比妥类镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、抑制呼吸中枢。掌握1.均有镇静、催眠、抗惊厥作用；2.长期使用均可产生依赖性；3.成瘾性，停药有戒断综合征。共同点分类及代表药一、苯二氮卓类：地西泮、氟西泮、三唑仑、艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）第一节苯二氮卓类（BDZ）抗焦虑、镇静催眠---首选药抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰属中枢特异性药60年代用于临床，现临床常用有20多个品种γ-氨基丁酸（GABA）受体中枢抑制性递质γ氨基丁酸（GABA）是Cl-通道门控受体。以皮质分布最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。与BDZ和巴比妥作用受体分布状况基本一致。抗焦虑主要作用部位在大脑皮层、边缘系统和中脑镇静催眠主要作用部位为脑干。[作用机制]通过GABA的中枢抑制性作用来实现GABAA受体-Cl-通道复合物示意图BDZ+BDZ结合位点-结合GABA+GABAA受体-结合Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）神经细胞超极化（中枢抑制）掌握苯二氮卓类是否容易导致中枢过度抑制？内源性递质是有限的BDZ发挥中枢抑制作用须依赖内源性GABA释放地西泮（diazepam，安定）[药理作用及用途]1、抗焦虑（首选）：焦虑状态或焦虑症（小于镇静剂量）用于改善紧张、忧虑、激动、烦躁等症状但可能可产生暂时记忆缺失作用部位：边缘系统（与情绪有关）特点：选择性高于巴比妥类很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。表现为紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状如出汗、心血管反应等。掌握2、镇静催眠（首选）特点：：①作用迅速诱导入睡和延长睡眠时间、提高觉醒阈，主要延长倦睡期和浅睡期②主要缩短SWS，对REMS影响小，停药反应较轻；③产生耐受性、依赖性慢④安全范围大临床：镇静催眠麻醉前给药电击复律、内窥镜术前给药消除恐惧、不安情绪，减少麻药量及肌松3、抗惊厥、抗癫痫（1）抗惊厥作用：破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥地西泮、三唑仑尤为显著（2）抗癫痫作用：抑制癫痫病灶异常放电的扩散癫痫持续状态--首选地西泮癫痫小发作--硝西泮、氯硝西泮4、中枢性骨骼肌松驰临床：脑血管意外、脊髓损伤、腰肌劳损所致肌僵直。氯硝西泮地西泮，在非镇静剂量即有作用。机理：抑制脑干网状结构下行系统对脊髓神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌松作用。[体内过程]脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织。肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织。血浆蛋白结合率高，达99%。中间代谢产物具药理活性，连续用药注意蓄积。代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。可通过乳汁排泄,哺乳妇忌用。。掌握苯二氮卓类的代谢（*活性代谢物）S：t1/26小时；I：t1/2=6~24小时；L：t1/224小时安全范围大，毒性低；大剂量偶发共济失调。耐受性：滥用或长期应用，停药戒断现象。如兴奋、焦虑、失眠等，较巴比妥类迟发成瘾性：低于巴比妥类协同毒性：饮酒、合用中枢抑制药（吗啡、抗惊厥药）[不良反应]肌力正常的情况下的运动协调障碍中毒与解救急性中毒--昏迷和呼吸抑制氟马西尼竞争BDZ与GABAA-R上的特异性结合部位对巴比妥和其他中枢抑制药中毒无效临床应用和不良反应临床应用：1.各种焦虑症2.失眠3.麻醉前给药4.惊厥和癫痫5.肌肉僵直、肌肉痉挛不良反应：乏力、嗜睡、头晕偶见共济失调依赖性耐受性急性中毒掌握地西泮（diazepam，安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。氟西泮（flurazepam，氟安定）起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积。主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。三唑仑（triazolam，三唑安定）作用快、强、短；催眠时后遗效应少，但易有反跳性失眠等。[常用制剂及特点][常用制剂]苯巴比妥（phenobarbital,鲁米那）长、慢效类异戊巴比妥（amobarbital，阿米妥）中效类司可巴比妥（secobarbital，速可眠）短效、快效类硫喷妥（thiopental）超短效，起效快为静脉麻醉药第二节巴比妥类中枢非特异性药现已不用于镇静催眠[作用特点]1、随剂量增加，中枢抑制加强镇静催眠抗惊厥麻醉过量抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢2、明显抑制REMs，停药反跳（停药困难）3、肝药酶诱导可加速自身或其他药物的代谢联合用药时应注意。4、安全范围小，久用可成瘾掌握[作用机制]通过GABA的中枢抑制性作用来实现巴比妥+巴比妥结合位点-结合GABA+GABAA受体-结合Cl-通道开放（时间延长，Cl-内流）神经细胞超极化（中枢抑制）掌握高浓度时呈现拟GABA作用在无GABA时也有促进Cl-内流作用【作用机制】GABAGABAA受体神经细胞超极化CNS抑制Cl¯通道开放苯二氮卓类Cl¯通道开放频率↑巴比妥类Cl¯通道开放时间↑掌握[临床用途]1、惊厥2、癫痫癫痫大发作和癫痫持续状态3、麻醉和麻醉前给药巴比妥类的麻醉剂量与中毒量接近，麻醉诱导其他巴比妥类用于麻醉前给药（镇静）4、协同中枢抑制作用自身无镇痛作用，与镇痛药合用加强其作用镇静、催眠、抗焦虑不用巴比妥类，选安定苯巴比妥硫喷妥钠不良反应1、后遗效应也称“宿醉反应”2、耐受性3、依赖性身体依赖和精神依赖，有戒断症状4、急性中毒表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭直接死因：深度呼吸抑制解救：可碱化尿液或静注碳酸氢钠或乳酸钠掌握急性巴比妥类中毒的治疗1．清除毒物①大量温水或1：2000高锰酸钾洗胃；②洗胃完毕后用10~15g硫酸钠导泻，硫酸镁可加重呼吸抑制不宜用；③口服活性炭混悬液吸附药物；④每日静脉输入5%葡萄糖液和生理盐水各1500~2000ml，利尿每日静脉注射速尿40~80mg，使每小时尿量达250ml以上；先以5%碳酸氢钠80mL静脉滴注，后以0.5%碳酸氢钠维持，使尿液pH达8.0为宜；⑤严重中毒或伴肾功能不全可采用腹膜或血液透析。2．对抗呼吸抑制纳诺酮（Naloxone）0.4~0.8mg静脉或肌肉注射根据病情20~60min给药一次哌醋甲酯等中枢兴奋剂亦可选用3．对症与支持疗法上氧、输液、护肝，用抗生素预防感染苯二氮卓类与巴比妥类的比较苯二氮卓类巴比妥类化学结构苯二氮卓巴比妥酸作用机制Cl-通道开放频率↑Cl-通道开放时间↑中毒解救TI弱强肝药酶诱导作用有无成瘾性氟马西尼等碱化尿液等大小苯二氮卓类与巴比妥类的药理作用比较苯二氮卓类巴比妥类镇静催眠抗惊厥抗癫痫抗焦虑中枢肌松有小于镇静剂量有有镇静剂量无麻醉作用有（大剂量）无苯二氮卓类与巴比妥类对睡眠时相的影响比较苯二氮卓类巴比妥类夜惊、夜游症减少REMS缩短有梦幻减少（用药期）不明显有明显有无NREMS4期缩短有无停药REMS反跳延长不明显明显苯二氮卓类与巴比妥类的临床应用比较苯二氮卓类巴比妥类抗焦虑应用不用麻醉镇静催眠不用应用应用一般不用应用静脉麻醉抗惊厥癫痫持续状态首选次选H1受体阻断药苯海拉明，非那根尤适用过敏所致失眠等第三节其他类水合氯醛(chloralhydrate)15分钟起效，维持6-8h，醒后无后遗作用对胃有刺激性，用于顽固性失眠、小儿高烧惊厥冰水保留灌肠佐匹克隆、唑吡坦入睡快，睡眠时间延长，对REMS影响小或不影响唑吡坦常规剂量不产生耐受性。甲喹酮、格鲁米特麻醉前给药，缩短诱导期丁螺环酮良好抗焦虑作用可逆性地减慢动物心率、降低平均脉压、增加呼吸频率及每分钟通气量无镇静、肌松作用区别于BDZ褪黑素（松果体素，Melatonin）人脑中松果体能分泌一种使皮肤变白的物质，1985年，美国耶鲁大学雷纳和凯斯成功分离此种物质，即褪黑素。褪黑素主要在夜间黑暗期分泌，故又称为“黑暗激素”，有催眠作用。机理可能与增加脑内中枢抑制递质GABA含量有关。目前市场上销售的美立宁、脑白金、美乐托宁、睡宝等，其主要成分为褪黑素。市场50-60年代，用巴比妥类和水合氯醛等60年代中期，用苯二氮卓类取代上述药品目前，佐匹克隆、唑吡坦……药品管理巴比妥类---按麻醉药品管理苯二氮卓类---按精神药品管理3盒地西泮针剂注射液0.3克海洛因