药物毒理研究中特殊要求

药物毒理研究中特殊要求PerryKurtz,PhDSeniorDirector,WyethResearch药物毒性研究中特殊要求毒理研究中特殊要求概述杂质研究免疫毒理研究局部耐受性研究光毒性研究ICH指南中涉及杂质的文件Q3A新药物成分中杂质第R2版2006年10月Q3B新药产品中的杂质第R2版2006年6月Q3B溶媒残留第R4版2009年2月Q3A有关新药成分中的杂质•临床前药物安全性试验中最常见的问题和我们目前主要的关切：新药物中杂质确认。•Q3A指南目的是指导新药注册申请阶段小分子新药物成分中杂质的内容及确认的工作。•不要求用于临床研究阶段（实际工作中仍被采用）•不要求用于生物、生物制品和特殊的品种。•杂质的确认-是指对单个杂质，或含规定已知或未知杂质的新原料药获得生物安全性数据并进行评价的过程。Q3A有关新药成分中的杂质日最大剂量报告量鉴定限确认限≤2克/天0.05%0.1%or1.0毫克/天摄入量（或更低）0.15%or1.0毫克/天摄入量（或更低）＞2克/天0.03%0.05%0.05%当药物中某一给定的杂质含量增加，指南的要求也相应提高。从报告限（＞0.05%），到鉴定限（＞0.10%）直至确认限（＞0.15%）（药物的日最大剂量≤2克/天）若杂质的日摄入量超过1.0毫克/天，杂质必须要鉴定和确认。新药成分中杂质的确认限和定性限的样例（ICHQ3A）假定最大日给药量0.5克报告限=0.05%鉴定限=0.10%确认限=0.15%原始结果（%）报告数据=0.05%报告限=0.05%杂质的日总摄入量（TDI）（四舍五入结果，单位毫克）Action鉴定限（限定0.10%超标）确认限（限定0.15%超标）0.044不报0.2否否0.09630.100.5否否0.120.120.6是否0.16490.160.8是是杂质的定性•ICH指南Q3A的声明：考虑病人的数量和药物使用的持续时间并考虑操作性遗传毒理学研究（点突变，染色体畸变）一般毒理学研究（单一动物种属，通常14-91天）在适当的时候进行其他特殊毒理终点研究杂质确认的含量水平必须不高于临床实验药品的水平或相当或低于人员摄入的剂量。•指南没有特别规定要求书面确认，但可以作为一种策略当某一给定的杂质在开发过程中由于工艺变化而其含量增加。•实验前对动物实验中高剂量组的杂质摄入量的计算，如果药物没有不良反应，有可能可以证明较高的杂质含量的安全性。潜在遗传毒性-特殊情况•需注意的问题原料药（活性成分）的遗传毒性试验（AMES实验）对于常见的杂质含量水平（＜0.10%）可能不灵敏而不能检测其遗传毒性，尤其具有细胞毒性的原料药。另外，ICH指南中杂质和溶剂的规定没有严格地要求在药物开发中临床实验阶段进行，同时没有明确遗传毒性的杂质的接受标准。•反馈EMEA“遗传毒性的杂质限度指南”2006USFDA：指导原则草稿“药物成分和产品中遗传毒性和致癌性杂质：推荐方法”2008phRMA遗传毒性杂质工作组“药品中具有潜在遗传毒性的特定杂质的确定，测试和控制的原理”(Mülleretal.,RegulatoryToxicology&Pharmacology,2006,44,pp.198-211)EMEA对遗传毒性的策略•EMEA指南对怀疑有遗传毒性的化合物，如果有充分的证据证明相关限度制定原理，建议有一计算的过程来计算日允许暴露量。如果没有充分的证据证明用于证明相关限度制定原理，杂质不可去除，相关化合物风险品估的长期毒性实验不能进行，在这些情况下，可以依据毒性安全要求的限度值（TTC）1.5微克/每人/每天。某些情况下，TTC值可以设的更高。PhRMA对于遗传性的策略•建议采用阶段性的毒性安全限设定方法，对于短期的临床实验调节限度。•如果某一具有遗传毒性的杂质的含量低于ICHQ3A和Q3B中规定确定限，建议采用一改进的程序。确定主化合物和预期杂质结构安全警示依据遗传毒性或致癌性和限度制定的原理制定警示，当有警示发生，按条件归入五类中的一类。建议采用决策树的策略来制定每个类别的主导方法毒性安全限TTC(或依据暴露时间进行改进)，或日允许暴露量（采用ICHQ3C中规定的程序（溶剂），或按常规杂质的控制（ICHQ3A和Q3C）免疫毒性•免疫毒性的影响主要体现在四个方面免疫抑制过敏反应免疫刺激自身免疫•历史上免疫毒性的研究中非临床评估集中在免疫抑制和接触性过敏方面。•ICH指导方针S8人用药品的免疫毒性研究（2005年9月）规定进行免疫抑制和免疫增强的评估排除致敏性或药物特有的自身免疫研究不适用于生物技术衍生的药品ICH指南S8对人用药的免疫毒性研究的要求•标准毒理研究——对有潜在免疫毒性迹象的评价血液学指标的变化免疫系统器官的重量和组织学上的变化血清球蛋白的变化感染机会的增加肿瘤发病的增加•如果有关问题的原因被确认，应该增加人体免疫毒理研究ICH指南S8对人用药的免疫毒性研究的要求•补充免疫毒性研究的选择免疫功能研究如T-细胞依赖性抗体反应（TDAR）如TDAR不适用，可以检测受影响细胞的功能非功能性的检测，淋巴细胞群的免疫分型研究免疫毒理研究：有关争议问题的解决方案•什么时候进行实验是否有必要对所有的新化合物进行免疫毒性研究，进行用淋巴切片和NK-细胞活性和T-细胞依赖抗原的初期抗体反应（欧洲CPMP指南）或仅当在非临床一般毒理学研究得到确定（FDA和日本指南草案）•其他有争议的方面淋巴结的称重值哪些淋巴结必须摘取骨髓涂片的重要性对于派伊尔结（肠相关淋巴组织）评估的重要性和技术免疫组织化学的应用局部耐受性研究•局部耐受性研究是对药品（药物活性成分和药用辅料）的给药过程中，人体内直接接触药物的部位可能发生的反应进行的评估。典型地对注射用药的给药部位，如皮肤试验评估皮下给药或静脉注射的部位或局部给药（皮肤病用药）或黏膜给药（如鼻腔，药栓等）透皮贴剂给药部位•EMEA指南：通知关于药物产品非临床局部耐受性研究的规定（采用2001）•其他参考注射用药的局部耐受性研究：如何实际操作Reg.Tox.Pharmacol.,2003,38,166.局部耐受性的研究局部耐受性研究实验的一些要点•可以是标准系统毒理研究的一部份或用敏感动物种属（如兔）进行特定的实验•按人的给药途径进行动物给药•活性成分的浓度和剂型必须与临床一致•剂量通过给药量和给药频率来控制•可以对同一动物在不同给药部位用生理盐水注射进行对比•一般不要求性别对比•相关组织的临床（存活动物）和尸解（大体解剖和组织病理学）的评估•给药后和恢复评估时可以设定多余一次的观察期（如24小时和96小时）毒理学研究和ICHICH指南M3(R2)是非临床安全性研究指南用于指导人用药的临床实验和上市批准的工作。•影响光毒性安全实验适宜性或时机的因素光化学性质（吸收和稳定性）类似化合物的光毒性效应组织分布（皮肤和眼睛）临床和非临床实验中结果表明有光毒性•用啮齿动物所作的光致癌性实验不被认为是有用的，同时不建议采用。USFDA对于光毒性实验指南草案为与ICH的指南一致，USFDA的指南草案对于光毒性的实验提供决策树。是否吸收UVA，UVB，或可见光（290-700纳米）滞留于眼睛或皮肤，或对眼睛或暴露于阳光的皮肤有影响光敏实验呈阳性反应在风险告示中指明有光敏风险，药品的使用者在服药期间必须避免阳光照射无需进行光毒性实验总结：毒性研究中的特殊要求•杂质、免疫毒性、药物局部耐受性、光毒性是药物开发的制药公司所面临的特殊挑战。这些问题需要做补充的安全试验或与药品监管当局保持沟通并提供科学依据来证明存在相关问题的药品的安全性。•药品监管部门发布的相关指南指导如何解决这些问题。•大多数情况下，就具体问题在有关指南的含义和解释而咨询监管部门对药品开发公司是有益的。谢谢！