糖皮质激素的合理应用(2015标准)

全身性糖皮质激素临床合理应用原则浙江大学医学院附属第二医院普内科刘进肾上腺皮质广泛的生理作用一、全身性糖皮质激素概况可的松（cortisone）基因调控肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）糖皮质激素（glucocorticoids）氢化可的松（hydrocortisone）可的松（cortisone）盐皮质激素（mineralocorticoids）醛固酮（aldosterone）去氧皮质酮（desoxycortone，desoxycorticosterone）性激素（去氢异雄酮、雌二醇）ACTH调节皮质醇（甾核）肾上腺皮质激素类药物AdrenocorticalHormoneAgents全身性糖皮质激素类药物Systemicglucocorticoidhormonedrugs,GCs是指经口服、肌注、静脉途径给药，致全身性作用的糖皮质激素药ICS局部用糖皮质激素类药物皮肤科外用眼科局部用药localuseofglucocorticoidhormonedrugsGCs的生理作用（1）糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖异生血糖、糖耐量、肝糖原蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢血浆氨基酸浓度、尿氮负氮平衡脂肪代谢：两面作用脂肪分解和脂肪组织特殊分布水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用，保钠排钾高血压、水肿排钙增加、钙吸收减少骨质疏松核酸代谢：诱导特殊mRNA合成（一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质）抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取血液、造血系统：刺激骨髓造血机能红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞等增高；抑制淋巴细胞DNA合成淋巴细胞减少；促进淋巴细胞与嗜酸及嗜碱白细胞破坏循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高血管张力、维持血压应激反应各种刺激ACTH和GC各种生理效应GCs的生理作用（2）血液、造血系统：刺激骨髓造血机能红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞等增高；抑制淋巴细胞DNA合成淋巴细胞减少；促进淋巴细胞与嗜酸及嗜碱白细胞破坏循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高血管张力、维持血压应激反应各种刺激ACTH和GC各种生理效应GCs的生理作用（2）二、GCs的药理作用1.抗炎作用感染或非感染因素激活趋化因子刺激PMN炎症介质（急性）血管通透性增强局部组织充血水肿炎细胞侵润单核巨噬细胞系统（慢性）炎症介质胶原物质增多纤维组织增生[组胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-α、IL-1、4、13]NCFLCFECF[TNF-α、IL-1~6IL-8、生长因子]阻断趋化因子、阻断刺激降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放阻断合成、抑制释放、降低活性抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞和胶原成分基因组机制——非基因组机制GCs作用机制特点基因组机制（经典途径）起效慢、作用消减慢小剂量即可有起效非基因组机制（非经典途径）效应产生迅速（15分钟）需较大剂量两种机制的统一紧急情况：大剂量一般情况：中小剂量2.免疫抑制作用抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理能力抑制T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的释放抑制各种介质，减轻免疫-变态反应所致的损伤可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免疫反应治疗量——抑制细胞免疫大剂量——抑制体液免疫3.抗毒素和抗休克作用高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩，使微循环血流动力学恢复正常，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成；抗炎、抗毒、免疫抑制的综合效果4.对某些细胞的雕亡作用5.脂质过氧化的抑制作用脂质双分子层胆固醇膜蛋白氧自由基甲强龙插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用即刻作用是必须的血液与造血系统：皮质激素能刺激骨髓造血机能。中枢神经系统：能提高中枢神经系统的兴奋性。呼吸系统：提高β2受体功能、抑制M受体功能。消化系统：糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。6.其他作用（一）严格掌握糖皮质激素治疗的适应证（二）合理制订糖皮质激素治疗方案（三）重视疾病的综合治疗（四）监测糖皮质激素的不良反应（五）注意停药反应和反跳现象三、GCs临床应用原则卫生部《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》-2011糖皮质激素治疗性应用的基本原则主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制应用糖皮质激素要非常谨慎正确、合理应用糖皮质激素的目的是：提高其疗效减少其不良反应正确、合理应用主要取决于以下两方面：一是治疗适应证掌握是否准确二是品种及给药方案选用是否正确、合理卫生部《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》-2011抗炎、抗毒、抗休克免疫抑制肾上腺功能不足对症治疗替代治疗Addison病人皮质激素依赖的病人遭遇应急疾病治疗过敏性疾病、自身免疫性疾病糖皮质激素不会治愈疾病!把握应用目的1.适应症、评估与整体方案的制定糖皮质激素的选择剂量使用的疗程每天药物使用的时间及频率是否要应用疾病本身、生命本身保护重要脏器：心肝脑肾肺眼疗效评估监测、避免和处理不良反应具有较短的生物半衰期没有或较少的盐皮质激素作用对HPA轴的抑制作用最小2.选择GCs++具有较强的抗炎等药理学作用+靶组织浓度高、起效快+?O616OHOHC=OCH2OH强的松龙9O269OOHC=OCH2OH强的松O9OHOHC=OCH2OH地塞米松CH3F16OOHOHC=OCH2OH氢化可的松O9OHOHC=OCH2OH去炎松OH16常用GCs的结构与特点FOCH33619111617OHOHC=OCH2OH2021甲基强的松龙糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8无需肝脏代谢活化亲脂性增加5倍抗炎作用最强对HPA轴抑制肌肉毒性基本结构C17-OH抗炎作用GCs的抗炎作用比较人民卫生出版社《药理学》第五版P.289GCs对HPA轴的抑制人民卫生出版社《药理学》第五版P.292GCs的水钠潴留作用GCs和肺受体亲和力比较BaxterRousseau–Humanfoetallung类别药物对糖皮质激素受体的亲和力水盐代谢(比值)糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效泼尼松0.050.84.03.55.006012～36泼尼松龙2.200.84.04.05.0020012～36甲泼尼龙11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龙1.9005.05.04.00＞20012～36长效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54常用糖皮质激素类药物比较卫生部《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》-20113.选择起始剂量50kg强的松mg甲强龙(美卓乐)mg低剂量：＜0.5mg·kg-1·d-15~12.54~10中剂量：0.5~1.0mg·kg-1·d-15040~60高（大）剂量：＞1.0mg·kg-1·d-160~40070~400冲击剂量：7.5～30.0mg·kg-1·d-1500~1200卫生部《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》-2011强的松剂量维持治疗量：强的松10mg·d-1以下系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗一般用甲基强的松龙（7.5~30.0mg·kg-1·d-1）1000mg溶于5％GS250~500ml静脉滴注，qd，用3~5次。冲击疗法甲基强的松龙是唯一可用于冲击治疗的糖皮质激素疗程多小于5天适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等冲击治疗须配合其他有效治疗措施可迅速停药若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗冲击治疗注意事项（1）短程治疗疗程小于1个月。应激性治疗、结核性脑膜炎及胸膜炎。逐渐减量至停药。（2）中程治疗疗程3个月以内。风湿热等。逐渐减量，维持量，停药。（3）长程治疗疗程大于3个月。系统性血管炎、结节病。逐渐减量，维持量，隔日给药，停药。（4）终身替代治疗适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症。卫生部《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》-20114.选择疗程短期治疗概念的定义疗程数天或不到1个月.最佳剂量+/-1mg/kg/天.8AM一次服用.可快速减量以较快撤药如果感染，+抗生素或者抗病毒治疗短期疗程不要太晚短期治疗的3L不要太低不要太长短期治疗适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。疗程1~3个月以内适用于病程较长且多器官受累性疾病,如风湿热等生效后减至维持剂量停药时需要逐渐递减中程治疗长期治疗加用钙剂和二磷酸盐预防骨质疏松大于３个月.停药:每10天减少10%的剂量维持治疗可采用每日或隔日给药长疗程适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病，如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。5.GCs的撤药症候群及防治撤药症候群包括与撤减GCs有关的主观和客观的所有表现停药反应：长期应用糖皮质激素产生医源性肾上腺皮质功能减退，在撤停药过程中（特别是突然停药）或停药1~2年内遇紧急情况出现发热、肌痛、关节痛、全身无力等；甚至发生急性肾上腺皮质机能不全，临床以头晕、呕吐、休克、低血糖性昏迷等类似肾上腺危象的表现，一旦发生应即按肾上腺危象抢救，以GCs治疗为主，辅以补液、抗休克及对症治疗反跳现象：指突然停药而引起疾病复发或加重，常需加大剂量治疗戒断综合征：精神上或症状上的激素依赖性，临床上既无原发病的复发表现，也无HPA轴的抑制依据。有些HPA轴功能正常的患者仍具有撤药症候群的表现，系由于机体组织已习惯于高水平的皮质激素，即使有正常水平的皮质激素，患者仍处于相对的肾上腺皮质功能不全的状态正确判断原发病的活动抑或HPA轴的功能抑制非常重要停药需缓慢地减量，不可骤然停药予适当的鼓励和消除顾虑必要情况下需补充生理剂量的激素或停药后1年内应激情况下投予足量的GCs停用GCs后连续应用ACTH7天GCs撤药症候群防治1.对糖皮质激素类药物过敏；2.严重精神病史；3.癫痫；4.活动性消化性溃疡；5.新近胃肠吻合术后；6.骨折；7.创伤修复期；8.单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；卫生部《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》-20119.严重高血压；10.严重糖尿病；11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；12.活动性肺结核；13.较严重的骨质疏松；14.妊娠初期及产褥期；15.寻常型银屑病。6.尽量避免使用糖皮质激素的情况四、GCs不良反应及其并发症的防治1.医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以治疗2.诱发和加重感染目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生较难发现，提高警惕一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量3.消化道症状及溃疡病可出现恶心、上腹痛、