胰岛素及口服降糖药

胰岛素及其他降血糖药Insulinandotherhypoglycemicagents糖尿病(diabetesmellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征(糖、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱)。典型临床表现“三多一少”即多饮、多食、多尿和体重减轻。糖尿病诱因thousandsofyears100years人类的进化41.空腹血糖FPG≥7.0mmol/l。空腹定义为至少8h内无热量摄入*2.口服糖耐量试验（OGTT）2h血糖≥11.1mmol/l*3.在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖≥11.1mmol/l。*如无明确的高血糖，结果应重复检测确认。糖尿病诊断标准（2012年ADA）1型糖尿病(T1DM，IDDM)2型糖尿病(T2DM，NIDDM)其他特殊类型糖尿病妊娠糖尿病(GDM)糖尿病的分型1、2型糖尿病的鉴别1型糖尿病2型糖尿病起病年龄青少年发病30岁成人发病，40岁病因胰岛B细胞破坏胰岛素抵抗和胰岛素绝对不足胰岛素分泌缺陷起病方式多急剧，少数缓起缓慢而隐袭症状常典型，消瘦不典型或无症状，肥胖急性并发症自发性酮症倾向酮症倾向小，可有高渗性昏迷慢性并发症微血管病变为主大血管病变为主自身抗体多阳性常为阴性胰岛素治疗反应依赖胰岛素生存不依赖胰岛素生存对胰岛素敏感对胰岛素抵抗糖尿病并发症急性并发症（感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒）慢性并发症微血管：肾病变、视网膜病变等大血管：冠心病、高血压、脑卒中、下肢坏疽等神经：糖尿病神经病变原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药物治疗。糖尿病的治疗10糖尿病足药物治疗胰岛素Insulin[ˈɪnsjəlɪn]口服降糖药(5类)：磺酰脲类Sulfonylureas双胍类Biguanides胰岛素增敏剂Insulinsensitizerα-葡萄糖苷酶抑制剂α-glucosidaseinhibitors非磺酰脲类促泌剂Prandialglucoseregulators其他新型降糖药第一节胰岛素酸性蛋白质，由51个氨基酸组成，A链含21氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，两条肽链借两个二硫键(7、20）连接在一起。Thechemicalstructureofhumaninsulin.Insulin胰岛素Glucagon胰高血糖素Somatostatin生长抑素低血糖高血糖胰高血糖素胰岛素肝脏释放葡萄糖入血脂肪细胞摄取葡萄糖血糖稳定胰岛素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现。1922年开始用于临床Thompson成为世界上第一个接受胰岛素治疗的糖尿病患者。1923年，班廷和麦克劳德获得诺贝尔生理学和医学奖。11月14日世界糖尿病日FrederickGBanting&CharlesHBest胰岛素的来源动物（猪或牛）胰岛素人胰岛素：人工合成或半合成DNA重组技术目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。药理作用1.降低血糖：↑血糖去路,↓血糖来源，(1)促进组织利用葡萄糖(2)糖→糖原(3)抑制糖原分解和异生2.脂肪：（+）合成,（-）分解3.蛋白质:（+）合成加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流激活Na+-K+-ATP酶，促K+内流，降低血钾胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机制【Clinicaluses】糖尿病1.IDDM(1型DM)2.饮食或口服降糖药不能控制的NIDDM3.伴有合并症的2型DM4.酮症酸中毒、糖尿病昏迷:正规胰岛素iv20胰岛素的给药途径皮下注射最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。静脉注射只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。22常用重组人胰岛素制剂及其效应时间胰岛素制剂给药途径起效时间（小时）高峰时间（小时）持续时间(小时)各公司产品速效正规胰岛素RI锌结晶CZI静脉皮下立即0.5~10.52~326~8诺和灵R优泌林R国产甘舒霖R中效低精蛋白锌NPH珠蛋白锌GZI皮下2~42~48~126~1018~2412~18诺和灵N优泌林N甘舒霖N长效精蛋白锌PZI甘精胰岛素地特胰岛素皮下3~616~18无峰24~362424来得时诺和平单组分高纯度99%抗体减少用量降低￥217.20元￥248元￥95元￥64元低血糖：最常见原因：胰岛素过量；未按时进餐；运动过多，肝肾功能不全的病人。表现:饥饿感、出汗、手抖、焦虑、震颤严重者共济失调、昏迷、惊厥、休克、死亡预防：熟知症状，随身带糖治疗：饮糖水或进食，重者静注50%glucose20-40ml注意：老年人“无警觉性低血糖昏迷”不良反应类别症状皮肤尿糖尿酮血酮血糖血钠血浆渗透压低血糖昏迷饥饿发汗手抖多汗—————2.8mmol/l正常正常酮症酸中毒性昏迷厌食口渴多尿昏睡干燥+++++~++++16.7-33.3mmol/l正常正常非酮症高渗性糖尿病昏迷烦渴多饮多尿乏力头晕呕吐干燥+++————33.3mmol/l145mmol/l350mmol/l过敏反应原因：①动物胰岛素②纯度低、杂质多表现:瘙痒、红斑、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克防治：H1-R阻断剂，糖皮质激素脂肪萎缩注射部位，女﹥男，改用高纯度制剂不良反应胰岛素抵抗定义：机体对胰岛素的敏感性下降称为胰岛素抵抗。又称为胰岛素耐受性。分类急性慢性原因并发感染、创伤、手术、酮症酸中毒①胰岛素抗体形成②胰岛素受体↓亲和力↓③葡萄糖转运系统及酶异常防治①处理诱因②加大胰岛素剂量③调整水电解质平衡④恢复正规治疗①改用抗原性小的胰岛素②避免间断使用③注意减肥④及时处理相关疾病不良反应第二节口服降血糖药磺酰脲类Sulfonylureas双胍类Biguanides胰岛素增敏剂Insulinsensitizerα-葡萄糖苷酶抑制剂α-glucosidaseinhibitors餐时血糖调节剂Prandialglucoseregulators一、磺酰脲类Sulfonylureas第一代:甲苯磺丁脲tolbutamideD860氯磺丙脲chlopropamideP607第二代:格列本脲（优降糖）glyburide格列吡嗪glipizide格列喹酮gliquidone第三代:格列美脲glimepiride格列齐特（达美康）gliclazideR1SO2NHCoNHR21.降血糖作用对胰岛功能尚存的患者有效，可降低正常人血糖刺激胰岛B细胞释放胰岛素降低血清糖原水平增加胰岛素与靶组织的结合能力机制药理作用及作用机制2.抗利尿作用氯磺丙脲ADH分泌、作用↑抗利尿用于中枢性尿崩症3.影响凝血功能血小板粘附力减弱刺激纤溶酶原合成格列齐特体内过程A:口服易吸收D:血浆蛋白结合率很高M:在肝脏氧化成羟基化合物E:从尿排出临床应用1.胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。2.尿崩症：氯磺丙脲不良反应过敏反应胃肠道反应肝损害：氯磺丙脲白细胞、血小板减少及溶血性贫血(一代)低血糖：氯磺丙脲引起持久性低血糖老年人及肝、肾功能不良者忌用药物相互作用保泰松、双香豆素、水杨酸、吲哚美辛低血糖消耗性、黄疸病人低血糖乙醇低血糖氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类、口服避孕药降低磺酰脲类的作用二、双胍类Biguanides二甲双胍（metformin，甲福明）苯乙双胍（phenformin，苯乙福明）明显降糖尿病患者的血糖对正常人血糖无明显影响药理作用及作用机制促进脂肪组织摄取葡萄糖增加肌肉组织中的无氧酵解降低葡萄糖在肠的吸收,糖原异生抑制胰高血糖素释放临床应用用于轻症糖尿病，尤其适用于肥胖及单用饮食控制无效者。不良反应胃肠道反应、低血糖(少见)乳酸性酸血症、酮血症(严格掌握适用症并限制用量)禁忌症年龄≥80岁、肾脏功能不全、心衰、有肝病史或饮酒过量三、胰岛素增敏药Insulinsensitiser噻唑烷酮类化合物(thiazolidinediones,TZDs)环格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone曲格列酮troglitazone罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone￥79.00元药理作用1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖：降低空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸2.改善脂肪代谢紊乱：显著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加高密度脂蛋白(HDL)，降低低密度脂蛋白(LDL)。3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用：抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化；延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变。4.改善胰岛B细胞功能：增加胰岛面积、密度和胰岛素含量，但不影响分泌，减少胰岛细胞死亡阻止B细胞衰退。【作用机制】通过竞争性激活过氧化物酶增殖体受体-（PPAR-）调节胰岛素反应性基因的转录，以控制葡萄糖的生成、转运和利用。PPAR在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用不良反应嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等肝毒性：曲格列酮心血管疾病：罗格列酮膀胱癌：吡格列酮临床应用胰岛素抵抗和2型糖尿病四、α-葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖（拜唐苹）抑制小肠α-葡萄糖苷酶，抑制碳水化合物的分解轻中度2型糖尿病，尤其老年患者胃肠道反应多见￥73.30元食物淀粉(多糖)唾液、胰淀粉酶寡糖(麦芽三糖、α-糊精)阿卡波糖（-）α-葡萄糖苷酶双糖(麦芽糖、异麦芽糖、蔗糖)单糖(葡萄糖、果糖)微绒毛表面(上皮刷状缘)作用机制：促胰岛素分泌剂模仿胰岛素的生理性分泌瑞格列奈repaglinide那格列奈nateglinide适用于2型糖尿病和糖尿病肾病患者。五、餐时血糖调节药第三节其他新型降血糖药Ø以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为作用靶点的药物①GLP-1受体激动剂依克那肽exenatide(百泌达)②二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂磷酸西格列汀sitaglipinphosphate(捷诺维)西格列汀+二甲双胍(捷诺达)第三节其他新型降血糖药Ø胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽pramlintideacetate迄今为止第二个获批准用于IDDM的药物。应用：IDDM和NIDDM的辅助治疗，但不能替代胰岛素1、可以静脉注射的胰岛素制剂是：A正规胰岛素B低精蛋白锌胰岛素C珠蛋白锌胰岛素D精蛋白锌胰岛素E以上都不是2、用下列哪种氨基酸代替猪胰岛素B链第30位丙氨酸可获得人胰岛素？A精氨酸B苏氨酸C谷氨酸D甘氨酸E赖氨酸3、关于胰岛素的作用，下列哪一项是正确的：A．促进葡萄糖利用，促进糖原分解及糖异生B．抑制脂肪合成，促进脂肪分解C．抑制蛋白质合成，抑制氨基酸进入细胞D．促进K+进入细胞，降低血钾4、合并重度感染的糖尿病病人应选用：A氯磺丙脲B格列本脲C格列吡嗪D正规胰岛素E精蛋白锌胰岛素5、可降低磺酰脲类药物降血糖作用的药物是：A保秦松B水杨酸钠C氯丙嗪D青霉素E双香豆素6、胰岛素、磺酰脲类及双胍类的共同不良反应是：A．乳酸血症B．粒细胞缺乏C．低血糖症D．胃肠反应、黄疸