药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药PPT课件

1第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药(AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs)2分类一、解热镇痛药（解热镇痛作用较强的药物）（药理分类）二、非甾体抗炎药（抗炎作用较强的药物）例如：保太松，强抗炎，弱解热镇痛解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药(NSAIDs)兼有镇痛和解热作用少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，而无抗炎之作用。3非甾体抗炎药（NSAIDs）一直是世界上用量最大的药物之一。据统计，美国每天有1300万人使用NSAIDs,每年此项开支超过10亿美元，全球为57亿美元。然而，NSAIDs又是副作用发生率最高、最严重的药物之一。服用NSAIDs的患者约25%会发生胃溃疡，有的甚至胃出血、穿孔。在美国每年约有76000多人因此而住院，其中大约7600人死亡（第三世界国家的这种副作用死亡率远远超过10%）。4本类药物有三项共同作用：1、解热作用：该类药物能使发热患者的体温降低，但对正常体温没有影响，在临床仅作为对症治疗。必须指出，发热是机体的一种防御机制，发热类型也是诊断疾病的重要依据，故对一般的发热不宜急于应用解热药；另外，对于老人、幼儿和体弱患者用量不宜过大，以防体温骤降，出汗过多而引起虚脱。2、镇痛作用：主要用于轻、中度慢性钝痛，如：头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经；由于长期应用一般不产生受性和依赖性，故临床应用广泛，但是，对创伤性剧痛和内脏绞痛等急性锐痛无效，不能作为吗啡类药物的替代品使用。3、抗炎和抗风湿作用：炎症介质对炎症的形成和发展都有影响，在此病理过程中，前列腺素是一类重要介质，它们能使血管扩张，引起局部充血、水肿和疼痛，非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的合成，使炎症减轻，而产生抗炎作用，能明显地控制风湿性和类风湿性关节炎的症状，但不能根治，仅有对症治疗的作用。5第一节解热镇痛药(AntipyreticAnalgesics)解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常，而正常者无影响。前列腺素（prostaglandine，PG）是导致发热的物质，因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。6将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。1：水杨酸类乙酰水杨酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯甲酸，2-（acetyloxy）benzoicacid，是水杨酸类的代表。15世纪，记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。水杨酸1838年从植物中提取获得，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳合成，1875年Buss应用于临床。1899年开始应用Aspirin，其镇痛作用比水杨酸小。7这100年间，全世界的人大约服用了10亿片。它被用来治疗头痛、发烧，近年来又在治疗风湿病上大显身手。根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。8当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝,赖氨匹林(Lysineacetylsalicylate),贝诺酯(Benorilate)等。OCOCH3COOHAcetylsalicylate9结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为阿司匹林的4倍，作用时间长(8-12h),刺激性小，已收入多国药典。OHCOOHFFDiflunisal10aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。阿司匹林易水解,受pH影响很大，氧化后颜色逐渐加深，由粉-红-黑。11OCOCH3COOHOHCOOHOHCOOHOHOHCOOHOHOCOOHOOHCOOHHOHOOCOCOOHOOH蓝或黑色12Aspirin的水溶液加热放冷，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。可作为杂质检查的方法。OHOOHFe+3OOOHFe/313阿司匹林的合成OHCOOHOCOCH3COOHAc2O+H2SO47075CSynthesisofAspirin14本品合成常产生的杂质有三种：1.水杨酸；2.乙酰水杨酸酐。3.酯类(三种)；OHOOO2OOOOOOO乙酰水杨酸酐，可引起过敏，含量不能超过0.003%15OHOOOOOOOOHOOOOOOOOHOOHOH原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与原料醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水杨酸苯酯。另外苯酚和水杨酸苯酯又可反应成乙酰水杨酸苯酯。三者不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中的不溶物。（三）性质及应用1．羧基显酸性溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，但同时分解。2.酯键易水解失效阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致。羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。OCOOHCCH3OOCOOCOCH3OCCOOOCH3OCOCCH3COOHOOOCH3COOHH2OOHCOO..17应用：可通过嗅其是否有醋酸味，初步判断其是否变质。应用：临床上通常使用其固体制剂如片剂等，且制剂中常加入某些有机酸（枸橼gouyuan酸或酒石酸）作稳定剂，防止其水解、氧化变质。应用：鉴别，如其水溶液遇三氯化铁试液不显色，放置或加热后，遇三氯化铁试液显紫堇色。应用：鉴别，如其溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，加热，放冷后酸化，析出白色水杨酸沉淀，并产生醋酸的特殊臭气。利用酯键水解反应，可供鉴别和测定其制剂含量。COOHOCOCH3++Na2CO3CH3COONaCO2+COONaΔCOONaOH+H2SO4OHCOOH+Na2SO4OH22CH3COONaH2SO4CH3COOHNaHSO4++19（三）用途为解热、消炎镇痛药。还可抑制血小板聚集，防止血栓病。本品常与非那西丁及咖啡因制成复方阿司匹林片，俗称APC片。为减轻阿司匹林对胃粘膜的刺激，应饭后服用。（四）贮存应密封，在干燥处保存。202.苯胺类对乙酰氨基酚，扑热息痛(Paracetamol)。1886年发现乙酰苯胺（acetanilide）具有解热镇痛作用，后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸,由于毒性太大已停用为了降低副作用，醚化后产物非那西丁(Phenacetin),曾用于临床，与扑热息痛，咖啡因成复方名为APC。扑热息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁，目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤，安全性值得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代谢物。20世纪70年代发现非那西汀代谢物具有肾脏毒性而被淘汰，乙酰氨基酚为至今仍在使用的解热镇痛药。NHCOCH3NHCOCH3OHParacetamolNHCOCH3OPhenacetinAcetanilide非那西丁乙酰苯胺扑热息痛OHHONO2HONH2HONHCOCH3NO2PtNHOHHOHOCOCH3HOCNOHCH3合成与代谢扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应，55-75%与葡萄糖醛酸结合，20-24%与硫酸结合，少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结合)。（三）性质及应用1．酰胺键性质但水溶液稳定，在酸性或碱性溶液中可水解。应用：鉴别，如即与稀盐酸共热，水解后放冷，与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再加碱性β-苯酚，生成猩红色的偶氮化合物，供鉴别之用。2．酚羟基性质应用：鉴别，如遇三氯化铁试液显蓝紫色。NHCOCH3OHH2ONH2CH3COOH+OH+»ò+-OHH23（四）用途为解热镇痛药，无抗炎抗风湿作用。可单独使用，如制成对乙酰氨基酚片剂、胶囊剂、栓剂（小儿退热栓）等。也可与其它药物配伍，效果更佳，是常用感冒药中的复方成分之一。因毒性较阿司匹林低，尤其适合儿童应用。（五）贮存应密封保存。贝诺酯（一）结构NHCOCH3COOOCOCH3（二）性质及应用酯键和酰胺键性质应用：鉴别，如将其与氢氧化钠溶液共热煮沸，可水解生成水杨酸钠，放冷，过滤，滤液用盐酸酸化，生成水杨酸，加三氯化铁试液显紫堇色；应用：鉴别，如将其与稀盐酸共热煮沸，可水解生成对氨基苯酚，放冷，过滤，滤液显芳香第一胺类的鉴别反应。分子设计依据：前药原理。25（三）用途为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，使用安全、方便，特别适用于儿童及老年患者服用。（四）贮存应遮光，密封保存。263.吡唑酮类（注意：与非甾体抗炎类的3，5吡唑烷-二酮类区别）3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已少用。NNORMeMeAntipyrine,R=H;Aminopyrine,R=-NMe2Analgin,R=-N(Me)CH2SO3Na安替比林氨基比林安乃近27理化性质：含磺酸钠基，易溶水。水溶液放置可氧化变色，光等因素可促使氧化，应遮光、密闭保存。易溶于水。作用特点：解热镇痛作用强，不良反应也较强，要严格控制使用。毒副作用：可引起骨髓抑制，和再生障碍性贫血，并可引起肾损害、过敏休克.美国等国家已完全禁止使用，仅10~20%滴鼻小儿退烧。临床用途：仅有于其他药物难以控制的高热。28第二节非甾体抗炎药(NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents)炎症是机体的防御，表现为红肿与疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外，其他均有抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。293,5-吡唑二酮类1946年合成保泰松(Phenylbutazone),发现解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。NNOOPhenylbutazone保泰松发展历史：30羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物，1961年发现有良好的抗炎作用，毒性等副作用轻，较前者更为常用。NNOOOxyphenylbutazoneOH31NNOOO酮基保泰松在保太松的另一个代谢产物γ－羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到γ－酮基保泰松，有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄。构效关系:活性与4位H的酸性关系密切。羟布宗的pKa为4.5，保太松为4.4。NNOONNOONNOOOHOC6H9O6NNOOOHNNOONNOOOOHOH保泰松羟基保泰松羟布宗酮基保泰松代谢：主要是氧化（苯环和侧链）和结合反应。3320世纪50年代发现吲哚美辛，60年代发现布洛芬，20世纪9