病理生理学—15-肝功能不全

肝功能不全（Hepaticinsufficiency)温州医学院病生教研室许益笑一、概述二、肝性脑病三、肝肾综合征目录正常肝脏正常肝脏的功能1.代谢功能:2.分泌功能:3.免疫功能:4.合成功能:如解毒功能、激素灭活糖、脂肪、蛋白质胆汁Kupffer细胞吞噬、清除（异物、病毒、细菌、毒素）凝血因子、蛋白质（白蛋白12g/d)5.生物转化功能:概念肝脏形态结构严重损坏(变性、坏死、肝硬化）各种功能严重障碍（代谢、解毒、合成、免疫等）机体出现一系列临床综合征（黄疸、出血、感染、肾衰及肝性脑病）肝功能不全（hepaticinsufficiency)肝功能衰竭（hepaticfailure)肝功能不全的晚期阶段肝性脑病、肝性肾衰概念病因生物性因素：病毒、细菌、寄生虫等约57.6%的人口过去曾或现在正受到乙肝病毒的感染目前有1.2亿人携带慢性乙肝病毒目前慢性乙肝患者约3000万慢性乙肝是中国第一大传染病每年有9％以上的慢性乙肝患者进展为肝硬化每年有5％以上的肝硬化患者进展为肝癌每年有超过35万人死于慢性乙肝的并发症如肝功能衰竭和肝癌等慢性乙肝及其并发症是我国主要致死因素之一化学性因素：四氯化碳、药物、酒精营养性因素：饥饿、亚硝酸盐、黄曲霉毒素遗传性因素：肝豆状核变性等免疫性因素：如慢活肝病因肝功能障碍的主要表现物质代谢障碍激素代谢障碍胆汁代谢障碍凝血功能障碍生物转化功能障碍免疫功能障碍水电解质代谢紊乱物质代谢障碍低血糖↓低白蛋白血症物质代谢障碍白蛋白(albumin)减少球蛋白(globulin)增加两者比值(A/G)＜1提示：慢性肝实质性损害肝功能不全时，胆固醇的形成、酯化、排泄发生障碍，引起血浆胆固醇含量的变化。脂类代谢障碍物质代谢障碍摄取运载酯化排泄胆汁分泌和排泄障碍高胆红素血症肝内胆汁淤积胆酸黄疸凝血功能障碍出血、DIC凝血因子合成减少生物转化功能障碍（胰岛素、醛固酮、雌激素、ADH）药物代谢障碍解毒功能障碍激素灭活功能减弱肝损伤+侧枝循环建立主要在肝脏代谢的激素激素代谢障碍蜘蛛痣肝掌雌激素→小动脉扩张免疫功能障碍肠源性内毒素血症(Intestinalendotoxemia)侧枝循环建立，通过肝窦的血流量减少枯否细胞功能受到抑制内毒素从结肠漏出过多内毒素吸收过多门脉高压血管内外失衡血浆胶渗压下降淋巴循环障碍体内外失衡球管失衡，钠水潴留1、肝性腹水水、电解质代谢紊乱肝性腹水腹腔内液超过200ml正常腹腔内液50ml腹水2、电解质紊乱低钾血症ADS↑→肾排钾↑低钠血症ADH↑→钠水潴留水、电解质代谢紊乱肝功能障碍的主要表现物质代谢障碍激素代谢障碍胆汁代谢障碍凝血功能障碍生物转化功能障碍免疫功能障碍水电解质代谢紊乱肝性脑病概念、病因、分类诱因防治原则发病机制概念是排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。意识障碍肝性脑病(hepaticencephalopathy)分期ⅠⅡⅢⅣ前驱期轻微精神症状昏迷前期性格行为异常扑翼样震颤昏睡期昏睡严重精神错乱昏迷期昏迷轻微性格、行为改变飘睡眠障碍、行为失常时、地、人乱扑翼样震颤Flappingtremor(asterixis)昏睡、精神错乱睡肝性昏迷(hepaticcoma)昏按病程分：急性暴发性、慢性复发性按毒物来源：外源性、内源性分类严重肝脏疾患肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流毒性产物绕过肝脏proteinNH3NH3urea内源性外源性内源性外源性重症肝炎肝硬化（70%)、肝癌病因诱因没有大多数病例有病程急性发作慢性、反复发作血氨常不升高常升高预后差，死亡率达80%较好二、病因和分类由急性严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。发病机制肝性脑病综合学说氨中毒GABA假性神经递质血浆AA失衡神经毒质的作用神经毒质硫醇吲哚酚类短链脂肪酸脑能量脑细胞呼吸Na+泵神经传递突触毒性神经毒质协同增毒作用一、氨中毒学说ammoniaintoxicationhypothesis80%HE患者血氨或脑脊液氨增高慢性肝病患者摄入高蛋白饮食、含胺药物常诱发HEHE患者脑电图变化与血氨浓度相平行降氨治疗有效氨中毒学说正常时氨的来源①肠道内产氨（主要）:细菌②肾小管产氨:谷氨酰胺酶③组织器官（肌肉、肺、脑、肾等）:脱氨基作用氨的清除①肝脏内经鸟氨酸循环合成尿素②与谷氨酸合成谷氨酰胺血氨的生成血氨的清除正常血氨浓度：不超过100g/dl氨中毒学说——血氨↑氨中毒学说——血氨↑氨的来源①肠道内产氨②肾脏产氨③组织器官（肌肉、肺、脑、肾等）氨的清除①肝脏内经鸟氨酸循环合成尿素②与谷氨酸合成谷氨酰胺↓（主要）↑↓↑↑↑1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物,ATP,酶活性氨中毒学说——血氨增高的原因氨肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑氨中毒学说——血氨增高的原因氨绕过肝脏直接进入循环2.门--体分流氨中毒学说——血氨增高的原因肝衰竭proteinNH3NH3urea×血NH3↑门-体分流↑肝受损ATP肝内酶系统鸟氨酸循环障碍氨清除不足门体分流绕过肝脏75%的氨来源于肠道蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶氨的产生过多肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空肠道细菌生长活跃氨的生成增多肠道产氨增多氨中毒学说——血氨增高的原因①上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加肠道产氨增多氨中毒学说——血氨增高的原因②肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素产氨增多氨中毒学说——血氨增高的原因肠道产氨增多③肠道中氨的吸收NH3+H+NH4+易排出体外不易排出NH3+H+NH4+碱中毒④便秘的患者要灌肠可以用肥皂水吗？治疗：纠正碱中毒乳果糖氨中毒学说——血氨增高的原因酸透析：当结肠内pH值降至５．０时，黏膜不再从肠腔中吸收氨，反而可向肠道中排氨。临床上应用乳果糖治疗肝性脑病即运用此理。肠道中氨的吸收酸透析：当结肠内pH值降至５．０时，黏膜不再从肠腔中吸收氨，反而可向肠道中排氨。谷氨酰胺NH3H2CO3CAH+NH4+Na+NH4+NH3肾血管小管腔肾小管上皮细胞NH3酶+H+肾脏产氨增加碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂，可引起血氨升高肾脏产氨增加肌肉收缩加剧腺苷酸分解产氨增多氨中毒学说——血氨增高的原因肌肉产氨增多总结：血氨增高的原因清除减少★尿素合成减少生成增加肠道（75%）肾肌肉碱中毒诱发肝性脑病的主要机制是A.NH3↓、NH4＋↑B.NH3↑、NH4＋↓C.NH3↑、NH4＋↑D.NH3↓、NH4＋↓E.早期NH3↑、晚期NH4＋↑√氨中毒学说干扰脑内神经递质的变化干扰脑能量代谢干扰神经细胞膜离子转运氨对大脑的毒性作用兴奋性神经递质、抑制性神经递质葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺＋NH3↑ATP＋NH3↑谷氨酸NADHNAD胆碱乙酰胆碱丙酮酸脱氢酶γ-氨基丁酸NADH兴奋性神经递质减少：谷氨酸、乙酰胆碱，抑制性神经递质增加：谷氨酰胺、γ-氨基丁酸氨中毒时：谷氨酸先增加后减少干扰脑内神经递质的变化葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺↑＋NH3↑ATP＋NH3↑谷氨酸↓NADHNAD胆碱乙酰胆碱丙酮酸脱氢酶NH3↑γ-氨基丁酸NADH④③②①①抑制丙酮酸脱氢酶，使三羧酸循环停滞，ATP生成减少②α-酮戊二酸消耗增多，影响三羧酸循环，ATP生成减少③NADH消耗增多④ATP消耗增多干扰脑能量代谢对神经元细胞膜的作用干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性与K+竞争，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布Na+K+NH3Na+-K+ATP酶神经细胞神经细胞内缺K+NH3K+-_-静息状态下,EmK+静息状态下,|Em||Em-Et|兴奋性异常氨中毒学说总结:尿素AANH3NH3NH3鸟AA瓜AA精AA尿素NH3干扰能量代谢改变神经递质抑制神经细胞膜肾脑体循环肝肠侧支循环其它组织产NH31970年，Parkes左旋多巴1971年，Fischer提出假性什么递质学说假性神经递质（FNT）学说HE主要临床表现是——意识障碍维持清醒意识的脑结构基础是什么？脑干网状结构的上行激动系统脑干网状结构的上行激动系统与觉醒正常神经递质：去甲肾上腺素多巴胺假性神经递质（FNT）学说主要论点假递质堆积，替代真递质，引起CNS功能紊乱。假性神经递质（FNT）学说假性神经递质严重肝功能障碍时，患者体内蛋白质代谢产生的一些生物胺（如苯乙醇胺、羟苯乙醇胺），与正常神经递质（DA、NE）结构相似但生理效应极低，不能正常地传递冲动，称为FNT。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素多巴胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺假性神经递质（FNT）学说假性神经递质:苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺-羟化酶食物腐败↑门-体分流苯丙aa酪aa苯乙胺酪胺分解多巴多巴胺β-羟化酶入脑肝MAO脱羧NE苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑（假介质）入脑假性神经递质（FNT）生成FNT↑取代NNT神经冲动传递受阻脑病FNT取代NNT的部位:网状结构上行激动系统（DA、NE）昏迷纹状体（DA）扑翼样震颤FNT引起脑病的机制L-dopa治疗肝性脑病？L-dopa多巴脱羧酶DA-羟化酶NE血浆氨基酸失衡学说AAA肝内降解：MAO降解糖异生BCAA肝外代谢：骨骼肌中代谢芳香族（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支链（BCAA）：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸肝障碍胰岛素↑胰高血糖素↑组织摄取、利用BCAA↑肌肉、肝蛋白分解↑AAA↑糖异生↓AAA降解↓灭活↓血浆氨基酸失衡的发生机制苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa氨基酸失衡引起脑病的机制①脑FNT↑②脑NNT↓③脑5-HT↑5-HT既是抑制性介质，又是假性神经介质！氨基酸失衡引起脑病的机制γ-氨基丁酸（GABA）学说HE时，GABA能神经元抑制性活动增强GABA的生成代谢谷氨酸GABA谷氨酸琥珀酸半醛琥珀酸（肠）-脱羧酶（CNS）-转氨酶肝1.血浆GABA↑的原因：（1）肝脏对肠源性GABA代谢↓（2）门-体分流Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABA2.GABA作用示意图综合学说血氨增高胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶活性↓促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸氮负荷增加蛋白饮食、消化道出血、氮质血症、碱中毒血脑屏障通透性增强缺血、缺氧、感染、饮酒、精神过度紧张、高碳酸血症脑敏感性增加止痛药、镇静药、麻醉药、电解质紊乱、感染、缺氧诱因防止或消除诱因降低血氨AA治疗左旋多巴其他防治原则限制蛋白质摄入防止便秘严禁粗糙质硬食物防治原则消除诱因防止水电酸碱平衡紊乱少用或不用催眠、麻醉、镇静药口服乳果糖口服抗菌素（新霉素）补充外源性精氨酸防治原则针对氨中毒学说补充外源性谷氨酸酸透析乳果糖乳酸和醋酸肠道pH氨的吸收多巴胺和去甲肾上腺素的前体易透过血脑屏障针对假性神经递质学说给予左旋多巴输入高支链氨基酸混合营养液针对血浆氨基酸失衡学说肝肾综合征（hepatorenalsyndrome，HRS）概念在急性或慢性肝功能衰竭的基础上发生的肾功能衰竭称为真性肝肾综合征凡是同一病因使肝和肾同时受到损害的情况称之为假性肝肾综合征肝功能衰竭腹水胃肠出血利尿腹腔放液血容量↓肾血流量↓GFR↓肾血管收缩交感-肾上腺髓质系统、肾素-血管紧张素系统兴奋性↑门脉高压内脏血流↑激肽释放酶↓缓激肽↓PGE2↓ET↑TXA2↑LTs↑内毒素假性神经递质功能性肾衰竭肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图一、掌握肝功能不全、肝功能衰竭的概念，了解肝功能不全的主要表现及发生机制。二、掌握肝性脑病的概念，着重掌握血氨增高的原因，