重组细胞因子药物

第十六章细胞因子类药物第一节概述细胞因子（cytokine）是由免疫细胞及相关细胞产生的一类调节细胞功能的高活性、多功能的多肽分子，不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性的细胞产物。细胞因子通常由淋巴细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等相关细胞产生。重组细胞因子是利用基因工程技术生产的细胞因子产品，作为药物用于治疗肿瘤、感染、造血障碍等，可收到良好的疗效。近十多年来，重组细胞因子类药物的研制有较快发展，相关的新药陆续上市。第二节白细胞介素白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。白细胞介素(interleukin)缩写为IL。白细胞介素一、白细胞介素的生物学功能1.参与免疫应答与免疫调节2.刺激造血细胞发育、分化和参与损伤组织的修复3.参与神经-内分泌系统和免疫系统间的信号传递4.参与细胞凋亡和抗肿瘤5.参与炎症和免疫病理性损伤二、白细胞介素类药物白细胞介素用品1.重组人白介素-2（RecombinantHumanInterleukin,rhIL-2）1)IL-2的生物活性(1)IL-2对T细胞的作用IL-2是T细胞生长因子，能使T细胞在试管内长期存活，刺激T细胞进人细胞分裂周期。IL-2能增强T细胞的杀伤活性。（2）IL-2对NK细胞的作用IL-2可促进NK细胞的增殖，维持NK细胞长期生长。（3）IL-2对LAK、TIL细胞的作用IL-2可促进LAK（即淋巴因子激活的杀伤细胞lymphokineactivatedkillercells）,TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞）细胞的体外存活、扩增及活化LAK。LAK是淋巴细胞与IL-2接触后产生的一种具有高效抗肿瘤效应的杀伤细胞，只有在IL-2的存在下LAK才能产生，亦只有在IL-2存在下，LAK才能发挥其效果。（4）IL-2对B细胞的作用IL-2可促进B细胞表达IL-2R，促使B胞增殖和产生免疫球蛋白，并刺激巨噬细胞，提高其吞噬能力。（5）IL-2对肿瘤细胞的作用IL-2的抗肿瘤作用与LAK,TIL有关。重组人白介素-2（rhIL-2）主治疾病1）抗病毒感染乙肝2）抗细菌感染分支杆菌引起的慢性感染：麻风病、肺结核胞内寄生菌感染性疾病、白色念球菌感染3）抗寄生虫感染治疗疟疾4）艾滋病的治疗5）肿瘤治疗肾细胞癌、黑色素癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌、恶性肿瘤、癌性胸腹水6）抗血压作用7）免疫佐剂2.重组人白介素-11（RecombinantHumanInterleukin,rhIL-11）IL-11由骨髓基质细胞产生，分子量约为23kd，是造血微环境中一个多功能的调节因子。IL-11可刺激浆细胞增殖及T细胞依赖的B细胞发育；促进巨核细胞的形成及成熟，提高外周血血小板数目；与IL-3和IL-4协同作用刺激休止期造血干细胞的增殖；影响红细胞的生成及分化；调节肝细胞血浆蛋白基因的表达，诱导急性期蛋白生成。重组人白细胞介素-11(RecombinantHumanInterleukin,rhIL-11)奥培夫金重组人白介素-11白细胞介素-11巨和粒迈格尔注射用重组人白介素－11吉巨芬依星注射用重组人白细胞介素-11注射用重组人白介素11特尔康欣美格OprelvekinrhIL-11主要治疗的疾病1）实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗2）骨髓造血功能障碍性血小板减少症的治疗，可缩短血小板减少的持续时间3）类风湿性关节炎第三节肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF)由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。TNF-α主要由单核－巨噬细胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素（cachectin)。TNF的生物学活性1.抗肿瘤活性2.免疫调节作用3.炎症活性4.促凝血活性5.抗病毒、抗细菌、抗真菌作用6.热原质作用7.参与骨质吸收TNF与临床1.用于临床诊断活动期肿瘤患者血清中TNF水平高，而非活动期则低2.用于评价预后患者血中的TNF水平与某些疾病的死亡率呈正相关。3.检测肾移植排斥反应肾移植出现排斥反应时血清中TNF增高，因而检测患者血中的TNF水平有助于监测肾移植排斥反应。4.用于临床治疗肿瘤rhTNF-α临床上主要用于治疗肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌及黑色素瘤等。第四节干扰素干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质（主要是糖蛋白），是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。干扰素的分类根据干扰素蛋白质的氨基酸结构、抗原性和细胞来源，可将其分为：IFN-α、IFN-β、IFN-γ。IFN-ω属于IFN-α家族，其结构和大小与其它IFN-α稍有差异，但抗原性有较大的不同。现在公认IFN-β和IFN-γ只有一个亚型，而IFN-α有约二十余个亚型。干扰素的功能1.抑制病毒繁殖2.抑制细胞分裂和生长，抗肿瘤3.免疫调节活性干扰素的临床应用1、主要适应症●毛细胞白血病α-干扰素已是国际公认的治疗毛细胞白血病的首选药物，该病是一种少见的慢性淋巴细胞增殖性疾病（占成人白血病的2%），其特征是脾肿大，全血细胞减少及机体反复感染。外周血和骨髓检查发现有特征性的毛细胞。过去对毛白唯一有效的治疗措施是脾切除，脾切除后如病情再恶化则要化疗，但疗效较差。α-干扰素治疗毛白的有效率达60%，且付作用轻。慢性粒细胞白血病慢粒（发病率为3/10万）是一种多能干细胞克隆异常的疾病。该病最突出的临床表现是脾肿大及外周血中白细胞增加。传统的常规化疗虽然改善病情，但对Ph染色体抑制率低，疗程短，不能延长病人生存期，也不能阻止病情进展。骨髓移植（BMT）是目前唯一的根治慢粒的方法，但受骨髓供体的来源费用昂贵以及易引起严重的合并症等因素所限，使BMT难以在临床中广泛应用。α-干扰素的应用使慢粒的治疗上了新台阶，干扰素可抑制有Ph染色体的肿瘤细胞克隆，其中1/3患者Ph染色体明显减少，甚至消失，恢复正常的造血功能。目前多数学者认为α-干扰素治疗慢粒慢性期病人疗效好于晚期病人；大剂量长疗程好于间断给药；联合用药好于单一用药，常用的联合用药有马利兰、羟基脲和阿糖胞苷。国内慢粒协作组采用α-干扰素联合羟基脲治疗慢粒70例，有效率94.3%。慢性乙型肝炎目前根据临床应用疗效分析，干扰素仍为治疗乙型肝炎的一线药物，其疗效早已肯定。我国已批准用于治疗乙型肝炎的重组IFN包括IFNα-1b，α-2a及α-2b。IFNα对伴有血清转氨酶升高及明显病毒复制的慢性乙型肝炎具有较好的效果，HBeAg及HBVDNA转换率约为30-40%。长期随访中，多数（80%以上）有应答的病例可获得持续效果，可改善生活质量，减少并发症，提高存活率。干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效从30-60%不等。慢性丙型肝炎多数丙型肝炎病情隐匿进展，经过10-20年约20%病人发展成肝硬化，20年后约1-5%患者发展成肝细胞性肝癌。丙型肝炎的慢性化与持续性病毒血症有密切的关系。因此，及时应用有效的抗病毒药物清除病毒，对于阻断病情的进展具有重要意义。慢性丙型肝炎干扰素虽然不是理想的治疗丙型肝炎的药物，但目前仍然是唯一有效药物。各种类型天然及重组干扰素对丙型肝炎的疗效基本相似，不同剂量和用药时间长短以及病情或病毒基因的差异与干扰素的疗效有很大区别，影响疗效的主要是药物的剂量和疗程。目前最常用于慢性丙型肝炎的治疗方案是干扰素3百万单位，皮下注射，每周3次，疗程6个月。注射用干扰素应用市场的潜力①适应症广泛，已获批准的适应症临床应用疗效确切，目前尚无哪种新药可以取代干扰素。根据新药开发研制周期的特点，至少未来3-5年内国内干扰素的市场不会受到大的冲击，甚至会不断增长。2000年全国干扰素市场销售额接近10亿元人民币。②国内干扰素市场容量巨大③国内干扰素价格已降至比较合理的水平，对干扰素的应用能取得比较好的药物经济学价值和广泛的社会效益。④国际市场干扰素的销量居生物技术药品前列。据1996年美国药物研究和制药工业协会（phrma）生物技术组织的报告，1995年十六种重要现代生物技术药品的销售额为68亿美元，其中促红素（rhEPO）销售额为16.5亿美元，占全年销售额的24%，乙型肝炎疫苗销售额为10亿美元，干扰素销售额为7亿美元，名列第三，占全年销售额的10%。第五节集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF可刺激骨髓未成熟细胞分化成熟并在体外刺激集落形成的细胞因子。人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）根据细胞因子刺激不同造血细胞系或不同分化阶段的细胞在半固体培养基中形成不同细胞集落，分别命名为粒细胞CSF（G-CSF）、巨噬细胞CSF（M-CSF）、粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）、多重集落刺激因子（multi-CSF,又称IL-3）、干细胞因子（SCF）、红细胞生成素（EPO）。[重组]人粒细胞集落刺激因子HumanGranulocyteColonyStimulatingFactor（G-CSF）【异名】惠尔血等。【主要成分】基因重组产生的糖蛋白造血因子。【药理作用】本品促进粒细胞集落的形成，促进造血干细胞向中性粒细胞增殖、分化。对成熟的中性粒细胞可促进游走、吞噬、产酶、释放活性氧、杀菌能力和对外来异物的黏着作用。还可动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周。能使早期多能造血干细胞进入细胞周期，连日应用可促使骨髓造血干细胞进入外周血。与SCF及IL－3并存时可刺激较早期的造血干细胞增殖。【临床应用】骨髓移植后促进中性粒细胞的升高；肿瘤、白血病化疗后的中性粒细胞减少症；骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症；先天性、特发性中性粒细胞减少症。第六节促红细胞生成素（EPO）EPO是促红细胞生成素（Erythropoietin）的英文简称。人体中的促红细胞生成素是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。【别名】促血红细胞生长素,红细胞生成素，重组人红细胞生成【外文名】Erythropoetin,Erythropoietin,r-HuEPO,RecombinantHumanErythropoietin,Epoetinalfa促红细胞生成素功能1）促进多能造血干细胞向红系祖细胞分化增殖2）促进红系祖细胞分化增殖3）控制红细胞产生的速率4）促进红细胞成熟5）促进某些非红系祖细胞，如粒细胞核血小板祖细胞的分化增殖临床应用1）治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血2）治疗HIV感染患者3）结缔组织病贫血4）癌性贫血5）早产婴儿的应用6）骨髓增生性异常综合征贫血促红细胞生成素-市场前景1985年科学家应用基因重组技术，在实验室获得重组人EPO（rhEPO），1989年安进（Amgen）公司的第一个基因重组药物Epogen获得FDA的批准，适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等，其市场表现不俗，1999年销售值达到17.6亿美元，2000年19.6亿美元，2002年22.6亿美元，2003年24.4亿美元，成为名副其实的“重磅炸弹”基因药物。安进（Amgen）开发的用于治疗恶性贫血症的第二代促红细胞生成素新产品Arnesp2001年得到FDA的批准，Arnesp2002年初正式上市。Arnesp是一种“高糖基化”促红素产品，其促进红细胞生成的能力大大优于第一代EPO（促红细胞生成素）产品。2001年，EPO（包括Arnesp）的全球销售额达21.1亿美元，2002年达26.8亿美