重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南

重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（中华医学会重症医学分会）杨毅东南大学医学院附属中大医院ICU内容提要抗真菌治疗临床诊断ICU真菌感染的特点InvasivefungaldiseaseHaematologicalmalignancyAllogeneicHSCTICUCGDBurnsLiverHeartTransplantRenalLungPatatriskofdevelopingIFDHIVHiBud!Hipal!Huh.YouguysgetalltheattentionThemainplayersFromDonnellyJP•1.SEC1996-1998Yeastfungi(candida):91.4%Calbicans40%Ctropicalis60%Mouldfungi:5.9%•2.PUMCH1950-1990Biopsy:Yeastfungi:15%Mouldfungi:85%真菌感染菌株Aprospectivemulticenterstudyin435non-neutropenicpatsNewoccurrenceofinvasivemycosisFungalcolonization:64%Candidaspecies56%Aspergillus4%IntensiveCareMed,1997,23,317PathogenesisinvasiveCandidainfectionsMostsystemicinfectionswithCandidaalbicansarecausedbyendogenousorganismsviatranslocationfromthegastrointestinaltractorbysequentialspreadfromotherbodysitesApparentoutbreaksofinfectionhavebeenreported,raisingthepossibilityofhorizontaltransmissionAverageof39%ofsurgicalICUstaffwerefoundtocarryCandidaspeciesInfectioncontrolmeasuresmaybevaluableFrom34thICAAC,Orlando,FloridaICU患者念珠菌血症的高危因素92.1%72.5%70.6%45.6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%中心静脉导管机械通气既往细菌感染高真菌定植系数10年(1990-2000)的回顾性荟萃分析患者比例(%)CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.念珠菌感染的预后--高死亡率EdmondMB,WallaceSE,McClishDK,PfallerMA,JonesRN,WenzelRPClinInfectDis1999;29:239-244.49家美国医院开展的为期3年的医院内血液感染的监测研究40%25%0%10%20%30%40%50%念珠菌血症菌(非真菌)血症Mortality(%)EpidemiologyofInvasiveAspergillosisProspectiveSurveyinFrance(1994-1999)Hospitallocationsof621proven(n=115)orprobable(n=506)cases63%4%6%15%12%HaematologicalwardsMiscellaneouswards(includingInternalmedicine/Respiratoryunits)InfectiousdiseasewardsImmunologicalunitsICUOverallcrudemortality=63%(375/598)AdaptedfromCornetMetal.InvasiveAspergillosisinCriticallyIllPatswithoutMalignancy1,850patsinamedicalICU127例确诊/临床诊断曲霉菌病MicrobiologicalorhistopathologicevidenceofinfectionwithAspergillus:6.9%Aspergillusfumigatus:96%Aspergillusniger:3isolateAspergillusflavus:1isolateAmJRespirCritCareMed,2004,170:6217%CrudeMortalityforInvasiveAspergillosis86%(109/127)69%100%(38/38)48%80%(71/89)PatswithmalignancyOverallPredictedMbySAPSIIICUmortality9070503020010406080PredictedMbySAPSIIICUmortalityPatswithoutmalignancyAmJRespirCritCareMed,2004,170:621ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素immunocompromisedICU患者的免疫状态immunoparalysisimmunocompetentICU患者与其它科室的患者相比，最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。ICU患者往往带有多种插管，且消化道难以正常利用，较其他病人具有更多生理屏障损害，因此使得正常定植于的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液。内容提要抗真菌治疗临床诊断ICU真菌感染的特点DefininginvasivefungaldiseaseHostfactorClinicalfeatureMycologyTissueInvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroup组织病理学仍是诊断的“金标准”确诊临床诊断拟诊诊断的三个层次1、深部组织感染2、真菌血症3、导管相关性真菌血症对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量培养菌落15CFU/mL,或定量培养菌落计数＞102CFU/mL且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。确诊临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次实验室检查手段有限，并有时效性？结果的评判困难，难以确定病原性危险因素＋临床表现＋影像学＋实验室检查诊断困难拟诊IFI临床诊断IFI确诊IFIIFI防治策略1.一般预防2.靶向预防3.经验性治疗4.抢先治疗5.目标性治疗临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素重症患者IFI的诊治流程治疗面临的困境What？菌种？药物？When？我们应该在何时开始治疗?最好扼杀在摇篮中内容提要抗真菌治疗临床诊断ICU真菌感染的特点重症患者IFI的一般预防积极进行原发病治疗尽可能保护解剖生理屏障减少不必要的侵入性操作已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整例如尽早拔除留置的导管，减少静脉营养的应用时间，早日转化为肠内营养等。加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。在医院消除所有环境来源，对病房、仪器等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留。加强病房的通风，高效粒子空气过滤器（HEPA）和层流（LAF）。需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。重症患者IFI的一般预防推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障。(E级)推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强对ICU环境的监控(E级)重症患者IFI的靶向预防推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。(A级)推荐意见4：对于ICU中无免疫功能抑制的患者一般不进行抗真菌药物预防治疗。(C级)靶向预防治疗对于粒缺、移植的患者意义重大RexJH,ClinicalInfectiousDiseases.2001;32:1191-200.预防性抗真菌治疗•一般不主张预防性抗真菌治疗•预防性抗真菌治疗盲目性大、费用高，增加耐药性•但具有IFI危险因素的ICU重患可应考虑•具有高危因素的器官移植的危重患者•接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者•具有高危因素的粒细胞缺乏患者•高危的HIV患者1.HIV感染，伴有念珠菌定植2.有高危因素的粒缺患者①因急性髓性白血病接受正规化疗;②异基因或高危自体骨髓移植者：③在接受免疫抑制治疗的肿瘤患者，为避免感染复发而进行预防是必要的3.实体器官移植①肝移植伴有2个以上危险因素再次移植、行胆囊-空肠造口、术中输血40u、Cr2mg/dl、移植后3天内出现真菌定植;②心脏移植有高危IA因素的再手术、CMV感染、移植后透析、之前2月有IA史③其他器官如：胰腺（有研究指出，预防性应用Flu400mg，7天，感染率10%降至6%且移植物存活率增加，患者生存率提高）体现靶向预防治疗价值的患者预防性抗真菌治疗•CritCareMed2006;34:1216–1224StudySelection:RCTusingazolesasantifungalprophylaxisvs.placebowereincludedinthestudy(inhigh-risksurgicalICUpats)Theprophylacticuseofazolesinhigh-risksurgicalICUpatsisassociatedwithareductionoffungalinfections,Butnotinall-causemortality经验性治疗对象:拟诊IFI的患者争论多、难掌握、很重要高危,临床表现,但没有真菌感染证据一旦IFI，病情危重和高死亡率,经验治疗地位重要存在高危因素的病人在进入危险期时开始长时间、严重的粒缺持续不明原因的发热，广谱抗生素无效或起初有效但3-7d后再发热侵袭性真菌感染不能被排除抢先治疗对象:临床诊断IFI的患者高危患者连续监测:每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定治疗应足量、足疗程，以免复发意义:尽可能降低不恰当的经验性治疗所导致的抗真菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医疗花费增加前提:临床医生的警觉性及实验室诊断技术进步GM、G试验以及真菌特异DNA的PCR+临床征象(CT扫描)+微生物培养抢先治疗开始抢先治疗、监测病程和评价治疗反应提供更多的参考价值CordonnierCetal.Blood2006;108:abstr20199%3%€2337€221866%46%95%98%150143293neutropenicpatientsIFIwerediagnosedsurvivorsantifungalsmeancosts现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多。EMPIRIC3dayspersistingfeverPRE-EMPTIVEimagingclinicslaboratoryEmpiricalORPreemptive?实验室设备有限经验有限EMPIRICAPPROACHPREEMPTIVEAPPROACH策略的选择理想的诊断工具便捷的CT工具设施完备的实验室丰富的经验内部专业人员普通患者人群推荐意见5：对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（E级）推荐意见6：对于ICU中临床诊断IFI的患者建议进行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据。（