抗慢性心功能不全药 课件

第二十五章抗慢性心功能不全药慢性心功能不全（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。也叫充血性心衰适当静脉回流下，心输出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态。同时又是一种超负荷心脏病，心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。CHF的症状表现核心：心输出量减少①动脉系统供血不足疲倦、乏力重要器官缺血②静脉系统淤血颈静脉怒张肝脾肿大下肢浮肿腹水等CHF的病理生理基础心输出量不足心肌收缩力心脏负荷收缩速度收缩张力后负荷前负荷CHF的病因①心肌收缩力降低不同原因引起的心肌病变，如急性心肌梗塞、心肌炎、心肌肥厚等②前负荷增大主动脉瓣或二尖瓣关闭不全所致的血液反流及全身性血容量增多③后负荷增大主动脉瓣狭窄、肺动脉瓣狭窄、高血压病、肺动脉高压CHF时期心脏的代偿机制在CHF早期，机体通过一系列的代偿机制使心肌收缩性增高，心率加快和心肌肥大等使心输出量恢复正常，维持组织代谢需要，即心功能的代偿期。但心脏的代偿功能是有限的，当心输出量的减少超过代偿的限度时，即为失代偿期，可表现出一系列的临床症状。交感神经系统心功能不全↓心肌收缩力↓、心输出量↓↓交感神经↑，迷走神经↓↓心率↑，心肌收缩力↑，外周阻力↑（代偿）↓舒张期↓，耗氧量↑，后负荷↑（失代偿）↓心输出量↓加重CHF肾素-血管紧张素系统（RAS）心功能不全↓心肌收缩力↓、心输出量↓↓肾素↑、血管紧张素Ⅱ↑↓血管收缩，血压↑，心肌肥厚，维持重要脏器血供（代偿）↓外周阻力↑，后负荷↑，心肌过度肥厚（失代偿）↓心输出量↓加重CHF受体心肌1受体密度下调，严重时可下调为50%心肌的自我保护机制防止交感神经兴奋导致NE过度兴奋心脏（代偿）过度下调，导致心肌收缩力进一步衰弱（失代偿）心肌收缩力心输出量反射性兴奋交感N血管收缩心肌耗氧静脉淤血激活RAS系统心率心肌肥厚、心室重构心脏后负荷水钠潴留心脏前负荷左心衰竭，肺循环淤血右心衰竭，体循环淤血正性肌力药物扩血管药ACEI、ARB利尿药醛固酮-R拮抗受体阻断动脉供血不足治疗CHF药物的分类正性肌力药①强心苷类：地高辛等②受体激动药：多巴酚丁胺③磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农减轻负荷药①利尿药、血管扩张药：噻嗪类、硝普钠等②ACEI、ARB：卡托普利、氯沙坦其他①受体阻断药：卡维地洛等②钙通道阻滞药：氨氯地平强心苷类来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类药物洋地黄毒苷地高辛西地兰毒毛花苷K类别药物给药途径起效时间肝肠循环率半衰期消除途径慢效洋地黄毒苷p.o2-4h25%5-7天肝脏代谢中效地高辛p.o1-2h7%32-48h60-90%原形肾排速效西地兰iv10min-33-36h全部原形肾排毒毛花苷Kiv5min-21h全部原形肾排对心脏的作用①正性肌力②负性频率③对心肌耗氧量④心肌电生理⑤对ECG影响对神经系统的作用对血管及肾脏的作用地高辛（digoxin）①正性肌力表现：增大心肌最大收缩张力，改善心脏泵血功能，每搏输出量增加增大最大缩短速率，使心肌收缩更加敏捷，加快心肌收缩速度。心肌收缩速率加快，导致收缩期缩短，舒张期延长，有利于静脉回流及心室充盈心输出量增加，减轻动脉供血不足，代偿性交感神经兴奋性降低，外周血管扩张，心脏后负荷减轻1.对心脏的作用①正性肌力特点：直接作用于心脏对正常和CHF心脏均有正性肌力作用增加CHF心输出量，但不增加正常心输出量1.对心脏的作用横桥强心苷Na+-K+-ATPNa+、K+交换Cell内Na+促进Na+-Ca2+交换Na+外流，Ca2+内流Na+内流，Ca2+外流Cell内Ca2+Cell内Na+超负荷，失K+治疗量中毒量Ca2+超负荷迟后去极异位节律心律失常强心苷正性肌力作用机制1.对心脏的作用②负性频率：表现：减慢CHF伴有心率加快患者的心脏窦性频率，使心率下降，对正常心脏影响较小机制：治疗量：正性肌力作用，增加心输出量，反射性兴奋迷走神经，减慢心率中毒量：直接抑制窦房结，减慢心率1.对心脏的作用意义：负性频率作用，减慢心率，使心动周期延长，由于缩短了收缩期，则舒张期延长，有利于静脉回流，改善心室充盈量，增加心输出量舒张期延长，可使心肌自身供血增加，有利于缓解心肌缺血舒张期延长，可使心肌获充分休息，改善心功能减慢心率，有利于抵消增强心肌收缩的耗氧量1.对心脏的作用③对心脏耗氧量的影响特点：降低CHF心脏耗氧量，增加正常心脏耗氧机制①增加收缩力，使心肌耗氧量增加②负性频率，心率减慢，心肌耗氧量减少③心输出量增加，心室内残余血量减少，降低心室容积，使心室壁张力降低，使心肌耗氧量减少1.对心脏的作用影响心肌耗氧量的三要素①心室壁张力心室内压力心室容积②心率③心肌收缩力1.对心脏的作用④对心肌电生理特性的影响机制：反射性兴奋迷走神经，促进K+外流，抑制Ca2+内流窦房结：自律性降低减慢心率的主因促进K+外流，增大了最大舒张电位（MDP）抑制Ca2+内流，去极化速度减慢1.对心脏的作用心房：传导加快，ERP缩短治疗房扑的机制促进K+外流，增大了MDP，增加Na+内流的Vmax，去极化速度加快促进K+外流，复极速度加快1.对心脏的作用房室结：传导减慢，ERP延长治疗房颤的原因治疗量：反射性兴奋迷走神经，促进K+外流，增大了MDP，抑制Ca2+内流，去极化速度减慢，传导减慢（可被阿托品拮抗）中毒量：与房室结Na+-K+-ATP酶结合，抑制Na+-K+交换，导致细胞内失K+，MDP减小，传导减慢（不能被阿托品拮抗）1.对心脏的作用浦肯野纤维：自律性提高，ERP缩短过量中毒导致室早、室性心动过速的原因治疗量无此作用，与兴奋迷走神经无关抑制Na+-K+-ATP酶，细胞内失K+，MDP减小，接近阈电位，自律性提高，并缩短ERPNa+-K+交换被抑制，导致Na+-Ca2+交换被激活，细胞内Ca超负荷，触发迟后去极，致自律性增加地高辛电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↑↓ERP↓↑↓地高辛对心肌电生理的作用1.对心脏的作用⑤对心电图的影响治疗量最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与2相动作电位缩短有关P-R间期延长，房室传导↓Q-T间期缩短，心室APD缩短P-P间期延长，心率减慢中毒量：可引起各种心律失常PQRST2.对神经系统的作用治疗量：反射性兴奋迷走神经（迷走效应）反射性/直接抑制交感神经活性中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），导致心律失常兴奋中枢神经，兴奋CTZ，引起呕吐以及CNS兴奋症状3.对血管及肾脏的作用血管作用：①对正常人，强心苷收缩血管，增大外周阻力，导致局部血流减少②对CHF患者，强心苷直接/反射性抑制交感神经的作用＞其收缩血管效应→局部血流↑③对CHF患者，降低血浆肾素活性，减少AngⅡ和醛固酮的产生，逆转心肌肥厚和心室重构，减轻水钠潴留3.对血管及肾脏的作用肾脏作用：①增加心输出量，导致肾血流量增加，提高肾小球滤过，利尿②抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+重吸收，利尿③抑制醛固酮的产生，利尿临床应用1、治疗CHF：理论基础：（1）提高心肌收缩力，增加心输出量（CO）①CO↑→缓解CHF时动脉及重要脏器供血不足症状②CO↑→肾血流↑→尿量↑→水钠潴留↓→血容量↓→缓解静脉淤血症状③CO↑→收缩末期心室余血量↓→心室舒张末期压力和容积↓→回心血量↑→缓解全身静脉淤血症状（2）降低心肌耗氧量，改善心脏泵血功能疗效最好：伴有房颤及心室率快疗效好：继发于高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效较差：继发于甲亢、严重贫血、VB1缺乏疗效很差：继发于肺源性心脏病、活动性心肌炎无效：伴有机械性阻塞(缩窄性心包炎、高度二尖瓣狭窄）临床应用2、心律失常：①心房纤颤：心房异位多源性快速去极化，引起心房发生大量细弱而不规则的冲动，350-600次/分过多冲动传入心室，易致心室率过快，引发室颤强心苷→兴奋迷走→房室结传导↓，且ERP↑→房室结隐匿性传导↑→心室率↓强心苷治疗房颤的作用不是中止房颤，而是延长房室结的有效不应期临床应用临床应用②心房扑动：异位节律低于房颤，但更规则，穿透力更强（250-300次/分）强心苷→兴奋迷走→心房ERP↓→扑动变颤动→增加房室结隐匿性传导→心室率↓③阵发性室上性心动过速：（首选是维拉帕米）兴奋迷走神经，但已少用强心苷本身引起的室上性心动过速禁用安全范围小个体差异大诱发中毒因素多低血钾高血钙低血镁心肌缺血肾功能不全不良反应不良反应①胃肠道反应a.最常见，厌食、恶心、呕吐、腹痛腹泻b.注意与强心苷用量不足，CHF未控制、胃肠道静脉淤血症状相区别c.停药，判断②中枢反应：眩晕、头痛、疲倦、失眠③视觉障碍（黄视、绿视等）不良反应④心脏反应：各种心律失常，最严重，最危险a.快速型心律失常：室早(1/3）、室性心动过速、甚至室颤。与胞内失K+有关b.缓慢型心律失常：窦性心动过缓(心率＜60次/分)、房室传导阻滞中毒的救治马上停药停药指征①胃肠道反应②视觉障碍（黄视、绿视）③室性早搏④窦性心动过缓（心率＜60次/分）①轻度：停药即可②快速型心律失常：及时补钾，轻者口服氯化钾，严重者静脉滴注氯化钾，并结合苯妥英钠、利多卡因等抗心律失常药③缓慢型心律失常：阿托品④极严重中毒抢救：地高辛抗体Fab片段中毒的救治①全效量法（洋地黄化量、负荷量法）a.短期内大剂量给药，迅速达到Css，较少采用，用于急救b.速给法，两周内未用过，iv短效强心苷c.缓给法，口服中长效强心苷②每日维持量法a.多数采用无负荷量的维持量法，可减少中毒发生率，适用于病情不急的患者b.地高辛每日0.25mg（0.125-0.5mg），经6-7d达到Css给药方法其他正性肌力药受体激动药：多巴酚丁胺选择性激动1受体，正性肌力作用大于正性频率，轻度加快心率长期使用或剂量过大，导致心率加快，引起室性早搏磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农抑制心肌和血管平滑肌内磷酸二酯酶Ⅲ→胞内cAMP增多→调节胞内Ca2+水平，产生正性肌力和扩血管作用不良反应多且重，长期应用增加死亡率利尿药作用机制利尿降低血容量减轻心脏前负荷利尿排钠降压/扩血管减轻心脏后负荷应用轻度CHF：首选中效利尿药噻嗪类严重CHF：呋塞米/螺内酯血管扩张药作用机制扩张血管减轻心脏前/后负荷改善心脏功能扩张V回心血量↓心脏前负荷↓左室舒张末压↓肺淤血↓；（用于肺静脉压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A外周阻力↓后负荷↓CO↑A供血↑(用于CO明显减少而外周阻力升高者）硝酸甘油：扩V。肼屈嗪：扩A。硝普钠/哌唑嗪：扩A/V血管扩张药应用易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等主要用于对正性肌力药物、利尿药无效的顽固性心衰病人ACEI作用机制抑制ACE，减少AngII生成减少缓激肽降解，扩张血管扩张全身血管，降低心脏前后负荷减少醛固酮生成，促进水钠排泄抑制并逆转心肌肥厚和心室重构，改善心肌顺应性应用常用卡托普利，依那普利。治疗CHF的一线药物ARB不仅能拮抗ACE途径产生的AngII，还能拮抗非ACE途径产生的AngII不良反应少，不引起咳嗽等常用氯沙坦、缬沙坦等receptorblocker①上调受体，恢复受体对正性肌力药的敏感性②拮抗CHF时过高的交感神经代偿活性，减慢心率，降低心肌耗氧量，改善心肌供血③抑制CHF时过高的RAS代偿活性，抑制肾素分泌，减轻心脏负荷④降低心率、减慢传导，降低心律失常的发生率可选用的药物：卡维洛尔、美托洛尔、比索洛尔尤其适用于扩张型或肥厚型心肌病患者钙通道阻滞药（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于C