精细有机合成化学与工艺学第11章-酰化

第11章酰化AcylationReaction§11.1概述§11.2N—酰化§11.3C—酰化§11.4O—酰化(酯化）第11章酰化11.1概述酰化反应：在有机化合物中的碳、氮、氧、硫等原子上引入酰基的反应Ｎ－酰化：将酰基引入氮原子上，生成的产物是酰胺Ｃ－酰化：将酰基引入碳原子上，生成的产物是醛、酮或羧酸Ｏ－酰化：将酰基引入氧原子上，生成的产物是酯，也称酯化酰基：指从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一个或几个羟基后所剩余的基团㈠酰化剂⑴羧酸：甲酸、乙酸、草酸；⑵酸酐：乙酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐；CO⑶酰氯：光气（碳酸二酰氯）、乙酰氯、苯甲酰氯、POCl3、PCl3、三聚氰酰氯⑷羧酸酯：氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、氯甲酸三氯甲酯（双光气）、二（三氯甲基）碳酸酯（三光气）⑸酰胺：尿素、N,N-二甲基甲酰胺；⑹其它：乙烯酮、双乙烯酮某些酰氯不易制成工业品，可用羧酸和PCl3、亚硫酰氯或无水AlCl3在无水介质中作酰化剂。㈡酰化剂的反应活性酰化是亲电取代反应，酰化剂是以亲电质点参加反应的。引入吸电子基，酰基C上的正电荷越大，酰化能力越强。R相同时：δ1+δ2+δ3+δ4+。羧　酸酸　酐酰　氯酯δ3+δ3-δ3-RCOOCORδ4+δ4-RCOClδ2+δ2-RCOOHδ1+δ1-RCOOR'强酸构成的酯是烷基化剂，而不是酰化剂。弱酸构成的酯可作酰化剂，其活性比相应的羧酸还弱。羧酰胺也是弱酰化剂，较少使用。SOOOOCH3H3Cδ+δ-δ+断键强酸的酰基吸电子能力很强，使酯分子中烷基C上带较强的正电荷（在C-O处断键，而不在O-S处断键）。硫酸二甲酯苯磺酸甲酯㈢酰化反应的通式RCOZ+GHCOG+HZRZ：X、OCOR、OH、OR’、NHR’G：ArNH2、R’NH2、R’O、Ar㈣酰化反应的种类⑴C-酰化⑵N-酰化11.2N-酰化胺类的酰化是发生在氨基N上的亲电取代反应。N-酰化是制备酰胺的重要方法。酰化的胺可以是脂肪胺、芳胺；也可以是伯胺、仲胺，但叔胺不能。叔胺没有活性H?RCOZδ+RCONHR'NR'HH+δ-HZNHHR'...RCOZ酰基是吸电子基，使得酰胺分子中氨基N上的电子云密度降低，不容易再与亲电的酰化剂质点作用，即不易生成N,N-二酰化合物。所以一般情况下易制得较纯的酰胺。11.2.1反应历程11.2.2胺类结构的影响胺类被酰化的相对反应活性是：1、脂肪胺＞芳胺3、无位阻胺＞有位阻胺结论：即氨基N上电子云密度越高，碱性越强，空间位阻越小，胺被酰化的反应活性越强。2、伯胺＞仲胺；环上有供电子基时，碱性增强，芳胺的反应活性增加；环上有吸电子基时，碱性减弱，芳胺的反应活性降低。对于活泼的胺，可以采用弱酰化剂。对于活性低的胺，需要使用活泼的酰化剂。芳胺：11.2.3用羧酸的N-酰化（可逆）羧酸价廉易得，反应活性较弱，一般用于碱性较强的胺或氨的N-酰化。羧酸N-酰化（可逆）首先生成铵盐然后脱水生成酰胺常用甲酸、乙酸、乙二酸作酰化剂，个别情况下也用苯甲酸作酰化剂。为加速N-酰化反应，可加入少量强酸作催化剂：ⅠH+与羧酸形成碳正离子；ⅡH+与氨基形成铵盐，破坏氨基与酰化剂的反应；因此，必须控制反应介质的酸碱度，以增加反应速度。R'NHHH2ORCONHR'+H2O成盐RCOH+ORCOONHRHH-+使酰化反应尽可能完全：Ⅱ移去生成的水Ⅰ使用羧酸过量?脱水方法：⑴反应精馏脱水酰化法主要用于乙酸(bp118℃)与芳胺的N-酰化。例，N-乙酰苯胺的制备将含水乙酸和苯胺加热至沸腾，先用精馏法蒸出含水稀乙酸，再在160~210℃减压蒸出未反应的乙酸和苯胺，即得到N-乙酰苯胺。NH2+CH3COOHNCOCH3H+H2O⑵溶剂共沸蒸馏脱水酰化法主要用于甲酸(bp100.8℃)与芳胺的N-酰化。一般精馏法不能分离出生成的水，必须加入甲苯、二甲苯、环己烷等惰性溶剂。例，N-甲酰苯胺的制备NH2+HCOOHNCOHH+H2ONCH3CHONHCHOCH3NHCHO用此法还可制得以下中间体：形成低共沸物质。⑶高温熔融脱水酰化法①适用于高沸点羧酸和芳胺的N-酰化例，苯甲酸、苯胺混合物在180~190℃反应至不再蒸出水和苯胺，225℃反应接近完全，A、粗品用盐酸处理，B、再用NaOH溶液处理，C、粗品用乙醇重结晶，得工业品N-苯甲酰苯胺。除去未反应的苯胺；除去苯甲酸；??⑶高温熔融脱水酰化法②适用于稳定铵盐的脱水例，冰乙酸中通入NH3，生成乙酸铵，180~220℃脱水得乙酰胺（丙酰胺、丁酰胺）。⑷化学脱水剂脱水酰化法例，P2O5、POCl3、PCl311.2.4用酸酐的N-酰化（不可逆）(RCO)2O+R1NR2HRCNOR2+RCOOHR1该反应不生成水，因而不可逆。反应生成的羧酸可以起溶剂作用。酸酐的酰化能力强于羧酸，能用于较难酰化的胺类，如仲胺、芳环上有吸电子基团的芳胺。最常用的是乙酸酐，活性较高，20~90℃即可顺利进行乙酰化。乙酸酐用量一般只需过量5%~10%。⑵胺和酰化产物的熔点都较高，需加入苯或石脑油等非水溶性惰性有机溶剂例，对氯苯胺80~90℃溶于石脑油中，慢慢加入乙酸酐，80~85℃保温2h，冷至15~20℃，过滤、水洗、干燥，即得对氯乙酰苯胺，mp176~177℃。⑴胺和酰化产物的熔点都不太高，反应可不加溶剂例，在搅拌和冷却下，将乙酸酐加入到间甲苯胺中，60~65℃保温2h，即得间甲基乙酰苯胺。⑶用乙酸或乙酸酐作溶剂例，n(3-氨基-N,N-二甲基苯胺):n(乙酸):n(乙酸酐)=1:1:1.1的摩尔比在60℃保温30min，反应物在搅拌下倒入水中，滤出固体用乙醇和水重结晶，得N,N-二甲基-3-乙酰氯基苯胺，mp84~86℃。⑷胺和酰化产物可溶于水，而N-乙酰化速度比乙酸酐的水解速度快得多，反应可在水介质中进行例，将块状或熔融态间苯二胺和盐酸加入水中，溶解后加入乙酸酐，胺:盐酸:乙酸酐的摩尔比为1:1:1.05，40℃搅拌1h，精盐盐析，得间氨基乙酰苯胺盐酸盐。NH2NH2+(CH3CO)2O水介质NaCl盐析NHCOCH3NH2+CH3COOHHCl.HCl.氨基盐酸盐不能被酰化，多氨基化合物部分乙酰化时可加入适量盐酸酸化，再进行酰化。⑸氨基酚类在N-乙酰化时，控制适当条件，可只让氨基乙酰化，而不影响羟基例，水中加入2-氨基-8-萘酚-6-磺酸（γ酸）和NaOH溶液，调至弱酸性，22~30℃加入稍过量的乙酸酐，然后用精盐盐析，就得N-乙酰基γ酸。OHNH2HO3SOHNHCOCH3HO3S+(CH3CO)2O-CH3COOH⑹如氨基酚中的羟基也会被乙酰化，可在乙酰化后将乙酰氧基水解掉（酯的水解）例，水中加入1-氨基-8-萘酚-3,6-二磺酸单钠盐和NaOH溶液，调至pH6.7~7.1，使全溶，30~35℃加入乙酸酐。H酸:乙酸酐摩尔比1:1.47，保温0.5h，直到反应液中游离H酸≤0.1%（质量分数）为终点，然后加入Na2CO3调pH7~7.5，升温至95℃，保温20min，冷却至15℃，就得到N-乙酰基H酸水溶液。NH2HONaO3SSO3H(CH3CO)2O30~35℃CH3COONHCOCH3NaO3SSO3HNa2CO3pH7~7.595℃NHCOCH3HONaO3SSO3H酸酐、胺类进行酰化时，一般不加催化剂，如果是多取代芳香胺，或带有较多吸电子基团的，以及空间位阻较大的芳香胺类，因与酸酐的反应很慢，这时需加入少量强酸作催化剂以加速反应。强酸对酸酐的催化作用与对羧酸的作用相似，是生成反应活性高的酰基正碳离子。伯胺用酸酐酰化时，如果酸酐用量过多，并在反应温度较高和反应时间较长时，除生成一酰化产物，还可生成二酰化产物（羧酸一般不易生成二酰化产物）。R'NH2　　　　　R'NHCOR　　　　　R'N(COR)2(RCO)2O-RCOOH(RCO)2O-RCOOH第二个酰基非常活泼，容易水解消除。将二酰化物（或一酰化与二酰化的混合物）在含水的溶剂（稀酒精）中重结晶时，最终只得到一酰化产物。⑺用CO作甲酰化剂CO是甲酸酸酐，不活泼，可从合成气中分离出来，成本低，适用于在大型生产中作为甲酰化剂。例，将无水二甲胺和含甲醇钠的甲醇溶液连续地压入喷射环流反应器，110~120℃和1.5~5MPa与CO反应，即得N,N-二甲基甲酰胺。CO+HN(CH3)2　　　　　HCN(CH3)2OCH3ONa用类似的方法还可以制N-甲基甲酰胺和甲酰胺。11.2.5用酰氯的N-酰化（不可逆）RCOCl+R'NH2　　　　R'NHCOR+HCl反应不可逆。酰氯比相应酸酐更活泼，许多酰氯比相应酸酐容易制备，因此常作酰化剂。酰氯与胺类反应通常是放热反应，因此要冷却，也可用溶剂以减缓反应速度。常用的酰氯：羧酰氯、芳磺酰氯、三聚氰酰氯、光气溶剂：水、氯仿、乙酸、二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯反应中释放出HCl能与游离胺生成盐酸盐，从而使酰化反应困难，因此反应时需加入缚酸剂。缚酸剂：NaOH、Na2CO3、NaHCO3、CH3COONa、N(Et)3、N(Me)3、吡啶㈠用羧酰氯的N-酰化㈡用芳羧酸加PCl3的N-酰化㈢用芳磺酰氯的N-酰化㈣用三聚氰酰氯的N-酰化㈤用光气的N-酰化11.2.5用酰氯的N-酰化制备：羧酸与SOCl2、PCl3、PCl3+Cl2、COCl2作用①高碳脂羧酰氯亲水性差，且易水解，N-酰化应在无水惰性有机溶剂中，较高温度（95~160℃）下进行，且要用吡啶或三乙胺等叔胺作缚酸剂。NH2SSOHRCOClNHCORSSOH吡　啶+HCl例，用H酸制备一系列酰化H酸：R：CH3~C17H359种奇数C的烷基。收率随碳链增长降低。㈠用羧酰氯的N-酰化②低碳脂羧酰氯的N-酰化反应速度较快，可在水中进行，为减少酰氯水解，滴加酰氯时应不断地滴加NaOH、Na2CO3溶液；固体Na2CO3、Ca(OH)2，控制反应液的pH值始终在7~8。SNH2OHClCH2COCl+HClSNHCOCH2ClOHH2O,NaOH0~5℃例，氯代乙酰氯非常活泼，可在低温下完成酰化反应。例，3,3‘-二硝基苯甲酰苯胺的制备粉状间硝基苯胺（mp114℃）、石灰乳加入水中，60~62℃滴加熔融间硝基苯甲酰氯（mp37℃），盐酸酸化，60℃过滤，水洗至中性，得3,3‘-二硝基苯甲酰苯胺。③苯甲酰氯及其衍生物(苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯)活性低于碳羧酰氯，不易水解，可在水中反应，个别情况在无水氯苯中进行，缚酸剂一般用Na2CO3。羧酰氯用量一般是理论量的110%~150%。NO2COClH2NNO2Ca(OH)2/H2O60~62℃+HCl+NO2CONHNO2n(胺):n(酰氯)=1:1.12，间硝基苯胺转化率90%；n(胺):n(酰氯)=1:1.23，间硝基苯胺转化率=94%。㈡用芳羧酸加PCl3的N-酰化为避免将芳酸制成工业品的芳羧酰氯，可用在酰化反应中加入PCl3。根据反应时2,3-酸形态，分为①酸式酰化法②钠盐酰化法此方法主要用于2-羟基萘-3-甲酸（2,3-酸）与苯胺反应制2-羟基萘-3-甲酰苯胺（商品名色酚AS）。用其它芳伯胺代替苯胺，可制得一系列色酚。①酸式酰化法NH2OHCOOH3OHCONH+PCl3+氯　　苯72~130℃+H3PO3+HCl32,3-酸和1/8的PCl3加入氯苯中，升温至65℃加入苯胺，72℃滴加其余PCl3-氯苯溶液，130℃回流1h，用水吸收逸出的HCl。反应完毕后，反应物放入水中，用碳酸钠中和至pH8以上，蒸出氯苯和过量苯胺，再过滤，热水洗，干燥，得色酚AS。②钠盐酰化法2,3-酸、无水Na2CO3加入氯苯中，加热成盐，逸出CO2，134~135℃脱水，至蒸出的氯苯透明无水，加入间甲苯胺，在65~70℃滴加PCl3-氯苯混合液，118~120℃保温2h，中和、后处理，即得色酚AS-D。OHCOOH4+3Na2CO3-3H2O,-3CO2ONaCOONaOHCOONa+氯　苯40~35℃22ONaCOONaOHCOONa33+CH3NH+6+2PCl3NH2CH3氯　苯118~120℃O