再议靶向治疗的不良反应

精准治疗的时代：获益人群的选择三代EGFR-TKI1stgeneration2ndgeneration3rdgenerationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713晚期NSCLCEGFR突变测序法exon19/211st/2nd线吉非替尼250mgqd厄洛替尼150mgqd•主要目的：PFS•次要目的：ORR、PPS、OS2009年7月~2014年7月每组需要127例，总样本量为254例前瞻性CTONG0901研究显示，突变二线亚组人群特罗凯PFS显著长于吉非替尼1006020PFS（%）时间（月）20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼组N44474442事件次数中位（月）7.911.4P值0.0151006020OS（%）时间（月）20080400103040506070事件次数吉非替尼厄洛替尼组n44473632中位（月）14.022.3P值0.089风险比（95%CI）：0.54（0.28-0.79）风险比（95%CI）：0.67（0.43-1.07）Jin-JiYang,etal.MINI16.13.WCLC2015.优选药物时除疗效外尚需要考虑药物不良反应皮疹甲沟炎腹泻结膜炎肝毒性间质性肺病不良反应处理2015PooledSafetyAnalysis对来自21篇II期或III期前瞻性临床试验试验、共1468例EGFR突变晚期NSCLC患者数据，根据EGFR-TKI类型对严重（≥3级）毒副作用进行的一项汇总分析纳入标准：•发表于2004-2014年期间进行的II期或III期临床试验•前瞻性评估了吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼对EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效•包括不良事件在内，提供了足够的安全性数据排除标准：•评估EGFRTKI与放疗或试验药物联合治疗的研究•病例报告、通讯、社论、综述•会议记要MasayukiTakedaetal.,LungCancer2015;88:74-79.≥3级不良事件发生率：吉非替尼肝毒性高，阿法替尼皮疹和腹泻发生率高MasayukiTakedaetal.,LungCancer2015;88:74-79.185.41.705101520吉非替尼厄洛替尼阿法替尼P0.0001P=0.0373.58.81505101520吉非替尼厄洛替尼阿法替尼P=0.0008P=0.0031.12.79.6051015吉非替尼厄洛替尼阿法替尼P0.00012.20.60.60123吉非替尼厄洛替尼阿法替尼三种TKI治疗EGFR突变NSCLC患者≥3级间质性肺病发生率无显著差异≥3级肝毒性发生率（%）≥3级腹泻发生率（%）≥3级皮疹发生率（%）≥3级间质性肺病发生率（%）P=0.1P=1.0P=0.06阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC患者≥3级腹泻发生率显著高于另两种TKI阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC患者≥3级皮疹发生率显著高于另两种TKI吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC患者≥3级肝毒性发生率显著高于另两种TKI仅供内部使用EGFRTKI肝脏毒性和相应处理EGFRTKIILD毒副反应和相应处理EGFRTKI皮疹反应和相应处理一项回顾性研究提示：吉非替尼肝损伤多见，厄洛替尼皮疹多见33.783.748.366.80102030405060708090肝功能障碍皮疹所有级别不良事件发生率（%）特罗凯（n=86）吉非替尼（n=232）P=0.003P=0.003®TomohiroSuzumuraetal.,BMCCancer2012;12:568.对318例分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行的一项回顾性研究1.GemmaAetal.,CancerSci2014;105(12):1584-1590.2.盐酸厄洛替尼片说明书2013.3.MartinRecketal.,JThoracOncol2010;5:1616–1622.4.吴一龙等.中华肿瘤杂志2010;32(2):148-151.5.MitsudomiTetal.,LancetOncol2010;11(2):121-8.6.YukihiroYanoetal.,LungCancerInternational2012;1-6.1.810.1927.626.311.19.4051015202530POLARSTARSaturnTrustTrustWJTOGNEJ002V15-32IPASS≥3级肝毒性发生率（%）厄洛替尼吉非替尼EGFRTKI（n=9909）（n=889）（n=6580）（n=519）（n=87）（n=114）（n=244）（n=607）服药人数12（全球）3（中国）4666＜134055厄洛替尼≥3级肝毒性发生率在0.19%-1.8%范围内，吉非替尼≥3级肝毒性发生率在9.4%-27.6%范围内多项临床研究显示：2.23.36.11302468101214AST升高ALT升高≥3级不良事件发生率（%）特罗凯（n=275）吉非替尼（n=277）•AST:谷草转氨酶；ALT:谷丙转氨酶，ALT作为肝细胞损伤标志，比AST有更好的肝脏特异性，是导致严重药物性肝损伤的一个敏感信号P=0.031P＜0.001NobuyukiKatakamietal.,WJOG5108L2014ASCOAnnualMeeting.®2014ASCO报道的WJOG5108L：首个随机Ⅲ期TKI头对头研究安全性数据提示：吉非替尼≥3级AST、ALT升高均高于特罗凯®2015Pooled分析：吉非替尼治疗患者的肝毒性发生率高于厄洛替尼MasayukiTakedaetal.,LungCancer2015;88:74-79.0510152025303540455055所有肝毒性≥3级肝毒性吉非替尼厄洛替尼发生率（%）P值未显示P0.0001药物药代动力学差异可能影响肝毒性的产生，长期使用可能增加肝毒性发生风险5.4%48.5%27%18%5.59发生风险下降34%发生风险升高459%0.07.454.6403.4吉非替尼0.11.0厄洛替尼0.66MBUROTTOetal.,TheOncologist2015;20:400–410.优势比2015Meta分析：吉非替尼治疗的3-4级肝功能异常和对照组相比增加发生风险明显高于厄洛替尼吉非替尼治疗的肝毒性明显高于特罗凯®回顾性1不同研究之间3-8头对头研究2Pooled9Meta10吉非替尼肝损发生率显著高于特罗凯®≥3级AST、ALT升高：特罗凯®组为2.2%、3.3%，吉非替尼组为6.1%、13%≥3级肝毒性发生率：特罗凯®为0.19%-1.8%，吉非替尼为9.4%-27.6%吉非替尼治疗的3-4级肝功能异常和对照组相比增加发生风险明显高于特罗凯®吉非替尼治疗患者的≥3级肝毒性18%发生率高于特罗凯®5.4%1.Suzumuraetal.,BMCCancer2012;12:568.2.NobuyukiKatakamietal.,WJOG5108L2014ASCOAnnualMeeting.3.GemmaAetal.,CancerSci2014;105(12):1584-1590.4.盐酸特罗凯®片说明书2013.5.MartinRecketal.,JThoracOncol2010;5:1616–1622.6.吴一龙等.中华肿瘤杂志2010;32(2):148-151.7.MitsudomiTetal.,LancetOncol2010;11(2):121-8.8.YukihiroYanoetal.,LungCancerInternational2012;1-6.9.MasayukiTakedaetal.,LungCancer2015;88:74-79.10.MBUROTTOetal.,TheOncologist2015;20:400–410.不同TKI之间肝脏毒性存在差异MasayukiTakedaetal.,LungCancer2015;88:74-79.吉非替尼肝毒性高于特罗凯®的原因?0.630.390.080.2100.10.20.30.40.50.60.7CYP2D6CYP3A5CYP药物代谢最大清除率(mL/min/nmol)吉非替尼厄洛替尼吉非替尼更依赖于CYP2D6和CYP3A5的代谢JingLi,etal.,ClinCancerRes2007;13(12):3731-7.•对人类CYP3A4,CYP3A5,CYP2D6,CYP1A1,CYP1A2和CYP1B1等进行的一项体外研究，旨在检测吉非替尼和特罗凯替尼经细胞色素P450（CYP）酶代谢的药代动力学、比较它们对CYP3A的影响以更好地理解药代动力学变化机制及其临床作用吉非替尼经CYP2D6、CYP3A5代谢的最大清除率分别较特罗凯高8倍和2倍备注：根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型：弱代谢者（Poormetabolizer,PM）和非弱代谢者（non-poormetabolizer,non-PM）对2011-2012年间66例接受EGFR-TKI（其中21例患者先后接受吉非替尼和特罗凯®）治疗，且治疗前留存有血液样品可进行SNP分析的患者进行的一项分析性研究11.E.Sugiyamaetal.,ESMOPoster2014;1272P.2.JingLietal.,ClinCancerRes2007;13:3731-3737.8048.4026.70102030405060708090肝毒性比例（%）1吉非替尼（n=60）厄洛替尼（n=27）CYP2D6和CYP3A5的代谢酶出现弱代谢型（PM型）介导了吉非替尼的肝毒性CYP2D6PM型CYP3A5PM型仅供内部使用代谢酶不同的单核苷酸多态性（SNP）可能和EGFR-TKI所诱导的肝毒性有关CYP2D6、CYP3A5PM为使用吉非替尼导致严重肝毒性的独立预测因子E.Sugiyamaetal.,LungCancerxxx2015；1-7（Epubaheadofprint）.16.8314.490246810121416对照组CYP3A5CYP2D6ORn=60•对来自日本的60例接受吉非替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者中，对多种代谢酶单核苷酸多态性（SNP）进行的一项回顾性整合分析，旨在阐明吉非替尼诱导的严重肝毒性与代谢酶中SNP间可能的相关性P=0.0069P=0.04583%1349%MasayukiTakedaetal.,LungCancer2015;88:74-79.在亚裔人群CYP2D6nonfunctionalalleles比率高亚裔人群CYP2D6弱代谢型（PM型）等位基因更高吉非替尼治疗亚裔EGFR突变NSCLC患者≥3级肝毒性发生率显著高于非亚裔18.53.26.13.605101520亚裔非亚裔吉非替尼厄洛替尼≥3级肝毒性发生率（%）P=0.027P=0.57EGFRTKI的肝毒性监测及治疗策略肝毒性管理必须根据肝毒性的严重程度及其对患者造成的影响，对每位患者进行个体化管理1管理原则监测方案•必须严密监测肝毒性2•启用TKI治疗前进行监测1，治疗2周后监测肝毒性，每月一次，持续数月3•存在肝功能异常的患者应加强监测（必要时一周一次）21.YohannLoriotetal.,NatureClinicalPracticeOncology2008;5(5):268-278.2.ShahRRetal.,DrugSaf2013;36(7):491-503.3.Hoetal.,JournalofClinicalOnocology2005;23(33):8531-8536.ZhouY,etal.EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825-829.肿瘤患者综合治疗过程需要使用不少引起肝损的药物，EGFRTKI的选择需考虑药物带来的肝脏负担•一项回顾分析1994~2011年我国药物肝损发病的综述显示：最常引起药物