第十六章制剂新技术

1第三篇药物制剂的新技术与新剂型第十六章制剂新技术2新剂型新技术种类：这些技术制备的产物一般为中间体(胶囊剂、片剂、软膏、栓剂、注射剂)。这些技术的应用大大改善药物的吸收和传递，提高药物制剂的生物利用度。包合技术是将一种药物被包藏在另一种分子的空穴结构内，形成一类独特的分子包衣结构，或形成络合物，具有提高药物的溶解度，掩味、提高稳定性等作用。内容提要3包合物（Inclusioncompound）是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物，即称为包合物。这种结合并不以化学键结合为特征，而且包合过程是物理过程而不是化学过程，故属于一种非键型络合物。包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。包合技术一、概述4包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，包合物的形成取决于主分子和客分子的立体结构和二者极性。5包合物的稳定性依赖于两种分子间VanderWaals引力的强弱。如分散力、偶极间引力、氢键、电荷迁移力等，这种结合力有时为单一作用力，但多数为几种作用力的协同作用。包合物的主分子可以是单分子，如直链淀粉，环糊精等。或以氢键结合的多分子聚合而成的晶格，如氢醌，尿素等。它们具有一定的形状和大小的空洞、特定的笼格、洞穴或沟道，以容纳客分子。6客分子的大小，分子形状应与主分子能提供的空间相适应，若客分子小，选择的主分子较大，包合力弱，客分子可自由进出洞穴；若客分子太大，嵌入空洞内困难或只有侧链或一部分进入空洞，包合力也弱，均不易形成稳定的包合物。只有当主、客分子大小适当时，主-客分子间隙小，产生足够强度的VanderWaals力，能够形成稳定的包合物。7①管状包合物：是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。其中去氧胆酸能与石蜡类、有机酸、酯类、丙酮、芳香族化合物以及醚、醇、1,4－二氧六环等溶剂形成管状包合物。去氧胆酸分子形成的结晶排列状态能够容纳客分子（见下图）。包合物根据其结构和性质以及其形状可以分成以下几种类型。8去氧胆酸的管状包合物9如药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构属于层状包合物。月桂酸钾使乙苯增溶时，②层状包合物乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。10是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。如对苯二酚（氢醌）包合物，对苯二酚通过O－H------O型氢键形成环状结构，可用于分离出结晶。其空洞径为0.42nm，其中约有两分子的对苯二酚环状结构能够容纳一个客分子（见下图）。③笼状包合物：11笼状包合物12④单分子包合物：单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。常用单一的主分子辅料，如具有管状空洞的包合辅料环糊精（CD）。⑤分子筛包合物或高分子包合物：此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。13日本和美国已批准将ＣＤ用于医药和食品工业。近年来，常将药物包藏于β－ＣＤ及其衍生物的管状空洞中制成包合物，以提高药物稳定性，增加难溶性药物溶解度和生物利用度，减少药物的副作用和刺激性，使液态药物粉末化，掩盖药物不良臭味，防止药物挥发，达到提高疗效等目的。20多年来随着环糊精工业化生产的发展，有关其在药剂学上的应用令人瞩目，应用包合技术，开发研制药物新剂型，新品种有着良好的应用前景。14环糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。图（16-1,16-2）表示的是β-CD的环状构型和立体结构。二、包合材料环糊精15图16-1ß-CD环状构型16图16-2环糊精包封药物的立体结构17其分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH）位于宽边处。环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。CD作为主体，能将一定大小和形状的客体分子包合而形成一种特殊的包合物。环糊精为白色结晶性粉末，熔点在300℃~305℃。18本品对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定。CD与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在溶剂中溶解度不同而进行分离。见表16-1。19CD的水溶性比无环的低聚糖同分异构体要低得多，原因是：CD是晶体，晶格能高；分子内的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降。因此，可通过破坏CD的晶格结构和减少仲羟基数提高CD分子的水溶性。对CD分子进行化学结构修饰，通过化学反应，如取代反应等制得的CD衍生物可使羟基数减少，水溶性大大提高；晶体变成易溶于水的无定形结构。20如β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85%（w/v），其衍生物水溶性随甲基化程度而增大，但当分子中2/3以上的羟基被取代时，水溶性反而下降。由于CD分子中各羟基的反应活性不尽相同，仲羟基比伯羟基酸性强，伯羟基的立体阻碍较小，因此，在强碱性溶液中有利于6-OH的取代反应，表现为一定的取向性。CD分子中羟基取代基类型，取代位置和取代程度都对其理化性质，包括形成包合物的稳定性产生影响。21CD分子在碱性介质中相当稳定，而在酸性介质中不稳定，常发生水解反应生成线性低聚糖，其开环速度随分子中空腔尺寸增大而增大，即α-CDβ-CDγ-CDδ-CD。CD分子可被α-淀粉酶，如人的唾液淀粉酶和胰淀粉酶降解，亦可被大多数结肠生物细菌生物降解，其降解速度为α-CDβ-CDγ-CD，但不被葡萄糖淀粉酶降解。环糊精的一般性质见下表。2223三种环糊精的空洞内径及物理性质有很大差别，以β-CD的空洞大小为适中，水中溶解度最小，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解度增大，见下表。如水中含20%乙醇，常温下溶解度可增至5.5%。这些性质对β-CD包合物的制备提供了有利条件24安全性试验证明CD毒性很低，用放射性淀粉和CD作动物代谢试验表明，初期CD被消化的数量比淀粉低，但24小时后两者代谢总量相近，体内分布也相似，说明CD可作为碳水化合物容易被人体吸收。2.环糊精衍生物为了进一步改善环糊精的性质，20多年来对其衍生物，特别是β-CD的衍生物进行了大量深入的研究。25制备了不少环糊精的衍生物，如环糊精上羟基的烷基化及环糊精的葡糖基衍生物都可增大水溶性。由于β-CD在圆筒两端有7个伯羟基与14个仲羟基，其分子间或分子内的氢基阻止水分子的水化，使β-CD水溶性降低。如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入β-CD分子中与羟基进行烷基化反应，破坏了β-CD分子内的氢键形成，使其理化性质特别是水溶性发生显著改变。环糊精衍生物化学结构，如下图所示。26β-环糊精的衍生物27对环糊精分子的结构修饰主要是通过羟基的化学反应进行。主要分为：①烷基化：两种甲基化衍生物：一种是2-,6-OH甲基化得二甲基-β-CD；另一种是2-,6-和3-OH全部甲基化得三甲基-β-CD；②羟烷基化：β-CD与环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的，水溶性2-羟丙基β-CD；③分支化支链β-CD衍生物：β-CD与麦芽糖或麦芽三糖作用可生成6-O-α麦芽糖基-β-CD和6-O-α-麦芽三糖。28CD聚合物按合成方法可分为3类：①交联型；②CD单体聚合；③CD接到其他聚合物上。环糊精的低分子聚合物（Mr3000-6000）在水中极易溶解，浓度为400-600g/L，水溶液具有中等粘度。分子量高达10000以上的β-CD聚合物仅在水中膨胀形成不溶性凝胶。水溶性高聚物，有无定形易溶的优点，又有环糊精的包合作用，形成的包合物水溶性大于母体β-CD，且它的组成是不均匀的，结构中的β-CD环由甘油基取代，几个环用甘油连接。29环糊精的适量高聚物能使甾体溶于水并使药物溶出速率增大，舌下或口服包合物可有效地吸收，无毒性，对口腔组织无损害。可根据客分子性质，选择不同分子量的β-CD聚合物制成包合物,控制包合物的稳定常数，从而控制生物利用度与稳定性。疏水性β-CD衍生物目前主要为乙基化β-CD，将乙基引入β-CD的羟基，按取代程度不同而降低水中溶解度。302,6-二乙基-β-CD和2,3,6-三乙基-β-CD。乙基β-CD微溶于水，比β-CD吸湿性更小，具有表面活性，在酸性条件下比β-CD更稳定，二乙基β-CD在乙醇中溶解。乙基化β-CD将水溶性药物包合后降低其溶解度，可用作水溶性药物的缓释载体。三、包合作用的影响因素（一）药物与环糊精的比例31包合物不仅在固态中能形成，在水和有机溶剂中也能形成。包合物以晶体存在时，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中；包合物以溶液状态存在时，客分子则在空穴内。主、客分子之比一般不遵循化学计量关系，客分子最大存在量取决于主分子所提供的空洞数，而所有空洞又并未被完全占领，因此，主、客分子的比例有较大的变动范围。32大多数CD包合物，其主、客分子组成摩尔比为1:1时形成稳定的单分子化合物。但体积大的客分子比较复杂，当主分子CD用量不合适时，也不易形成包合物，表现为客分子含量很低。（二）对药物的要求β-CD是一种新型的药物包合材料，且有环状中空筒型，环外亲水，环内疏水的特殊结构和性质。33由于其特殊的空间结构和性质，能与许多物质，特别是脂溶性物质形成包合物。在增溶作用方面，CD对难溶性药物在水溶液中的增溶作用与所用的CD及被增溶的药物分子的结构和性质有关。目前，预测某一CD分子对一种药物的增溶作用程度，主要依据经验进行判定即：①药物分子在水中溶解度越低，使CD包合作用增加，药物分子在水中的溶解度越大。34如紫杉醇的溶解度比氢化可的松溶解度要小得多，CD对前者的增溶作用比后者就大得多。2-羟丙基-β-CD对不同药物的增溶作用也具有相似的现象。②离子型CD衍生物，荷电基团远离CD分子空腔的衍生物具有较好的药物增溶作用。因此，若药物分子带电荷，并药物与CD带相同电荷时，CD增溶作用降低，两者带相反电荷时，CD增溶作用加强；35③可离子化的药物分子与CD形成包合物时，其稳定性与药物的状态有关。药物以分子状态与CD形成的包合物比以离子状态与CD形成的包合物稳定。如氯丙嗪以分子状态与β-CD形成的包合物稳定性是以离子状态与β-CD形成的包合物的4倍，苯妥英（3倍）；④CD对离子型药物增溶作用与pH有关，如羟丙基-β-CD和二甲基-β-CD甲磺双氢麦角胺的增溶作用随pH的下降而增大。36⑤一些聚合物可与CD形成络合物，该络合物的可通过增大药物分子与CD包合物的表观稳定性常数提高CD对疏水性药物分子的增溶作用。如0.25%（W/V）PVP可使羟丙基-β-CD对一系列药物的增溶作用提高12%-129%⑥适合于β-CD包合的有机药物是药物分子中原子数大于5，药物分子量在100-400之间，水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。无机药物大多不宜用CD制成包合物。37环糊精在空洞内对客分子的包合是用低极性客分子取代已被包合的水分子的过程。从能量的角度看，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。（三）药物的极性或缔合作用的影响（四）、包合作用的竞争性38包合物在水溶液中或含有少量乙醇的水溶液中与客分子药物处于一种动态平衡状态。式中KD为解离速度常数，KR为结合速度常数。环糊精的浓度越高，包合物的生成量增加，最终到达饱和状态。在制备包合物时，其它药物或有机溶剂与被包合的药物客分子产生竞争，将原包合物中的药物置换