蒽环类药物心脏毒性防治指南-(1)

蒽环类药物心脏毒性防治指南2实用文档目录（一）前言（二）蒽环类药物心脏毒性的特征（三）蒽环类药物心脏毒性的机理（四）蒽环类药物心脏毒性的诊断（五）蒽环类药物心脏毒性的监测（六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理（七）小结3实用文档（一）前言•蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。•蒽环类药物存在心脏毒性——心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。•早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化典型病例治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物•柔红霉素（DNR）•去甲氧柔红霉素（IDA）•盐酸阿霉素（ADM)•表阿霉素（EPI）•阿克拉霉素（ACM）•米托蒽醌（MIT）•吡喃阿霉素（THP）•脂质体阿霉素•脂质体柔红霉素•脂质体去甲氧柔红霉素7实用文档蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物！•急性髓细胞白血病•急性淋巴细胞白血病•霍奇金淋巴瘤•非霍奇金淋巴瘤•乳腺癌•胃癌•骨肉瘤•软组织肉瘤•卵巢癌•……8实用文档（二）蒽环类药物心脏毒性的特征蒽环类药物心脏毒性分类慢性蒽环类药物心脏毒性急性迟发性在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等Drugs2005;65:1005-1024.蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射治疗或合并用药，350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用过ADM，800mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950mg/m2柔红霉素（DNR）550mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）290mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用过ADM等药物，120mg/m2）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.12实用文档蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量阿霉素表阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素米托蒽醌10.50.522.2450mg/m2900mg/m2935mg/m2225mg/m2200mg/m2SeminOncol2001;28(4Suppl12):2-7.蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽环类药物心脏毒性14实用文档蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生后负荷增加或收缩能力下降。大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长损害越明显,呈进展性与不可逆性。NEnglJMed1991;324(12):808-815.JClinOncol2005;23(12):2629-2636.15实用文档蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。Crit.Rev.Oncol/Hematol2005;54:171-196Drugs2005;65:1005-1024.机理复杂，尚未完全阐明：ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变……自由基→线粒体损伤→蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是形成含蒽环类药物－三价铁复合物的自由基（三）蒽环类药物心脏毒性的机理PharmacologicalReports2009;61:154–171.ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.17实用文档心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源，因此心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源。心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。心脏更易受蒽环类药物的损伤。PharmacologicalReports2009;61:154–171.18实用文档蒽环类药物心脏毒性诊疗概要蒽环类药物心脏毒性诊断检查预防或减少治疗1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类）2、心内膜心肌活检评分（EMB）1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类）2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类）3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类）4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类）5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类）6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测（3类）、1、右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类）2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性（1类）1、对症处理2、心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞剂（1类）3、心脏保护剂（3类）（四）蒽环类药物心脏毒性的诊断药物心脏毒性的定义指具有下面的一项或多项：1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；2）充血性心衰（CHF）相关的症状；3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。JClinOncol.2002;20:1215–1221.诊断可通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。现在国外多数临床诊疗和评价都是根据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准（CTCAE4.0）进行心脏毒性分级的评定。JClinOncol1996;14:3112-3120.AnnalsofOncology2006;17:614–622.NYHA心功能分级美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级：Ⅰ级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心悸，即心功能代偿期。Ⅱ级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛，亦称Ⅰ度或轻度心衰。Ⅲ级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上述症状，亦称Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状，任何体力活动后加重，亦称Ⅲ度或重度心衰。24实用文档心脏/心血管病症分级不良事件12345心力衰竭无症状，实验室（如B型钠尿肽）或心脏影像学检查异常轻度至中度活动或劳累时产生症状静止或最低程度活动或劳累时严重症状；需要介入治疗危及生命的后果；需要紧急介入治疗（如持续静脉治疗或机械血液动力学支持治疗）死亡左心室收缩功能异常--由于射血分数下降引发症状，对治疗有反应由射血分数下降导致的难治性或控制效果差的心力衰竭；需要左室辅助装置，注射血管加压药辅助或心脏移植治疗死亡心悸轻度症状；无需介入需要介入治疗---心肌肌钙蛋白I升高根据厂商的定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时的水平-根据厂商的定义，水平与心肌梗死时一致--心肌肌钙蛋白T升高根据厂商的定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时的水平-根据厂商的定义，水平与心肌梗死时一致--射血分数下降-静止时射血分数50-40%；比基线下降10-19%静止时射血分数39-20%；比基线下降＞20%静止时射血分数＜20%-心电图QT间期校正间隔时间延长QTc450-480msQTc481-500ms至少两个单独的心电图中QTc≥501msQTc≥501ms或较基线改变＞60ms，尖端扭转性或多态性室性心动过速或严重心律失常征兆/症状-心脏不良事件评定标准（CTCAE4.0）心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。•蒽环心脏毒性病理学改变：光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化，(局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩张。电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿断裂,心肌细胞空泡化。心肌病病理组织学评分标准（EMB分级）记分评分标准0正常范围15%细胞有早期组织学改变，早期心肌纤维消失和胞质空泡化1.55-15%细胞显著心肌纤维消失和/或胞质空泡化216-25%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化2.526-35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化335%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细胞器消失，细胞核变性Pediatr.BloodCancer.2005;44:630-637.27实用文档（五）蒽环类药物心脏毒性的监测28实用文档29实用文档蒽环类药物心脏毒性监测方法方法优点缺点超声心动图显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收缩舒张功能更敏感LVEF检测费时，操作重复性差；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响放射性核素心室显像术（MUGA）很好地评估射血分数；可评估局部室壁的运动和舒张功能侵入性的——病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感负荷超声心动图可检测出静息状态下掩藏的心脏异常非常规应用生化标记肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具关于临床价值的数据比较有限磁共振成像（MRI）评估心肌功能与损伤的有价值的工具价格因素限制其应用CT图像质量与MRI相似高辐射剂量，应用受限心内膜心肌活检提供心脏毒性的组织学证据有创伤；需专家操作并解释结果；只能检测小样本的心肌组织；在中国不适合进行AnnalsofOncology2009;20:816–827.左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。然而，LVEF常会低估心脏损伤，LVEF正常者也可有亚临床的心功能损伤。因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。AmJClinPathol2008;130:688-695cTn(心肌肌钙蛋白)T/I：应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。Circulation1997;96:2641-2648.生化标记物BNP(脑钠肽)：浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关。JClinOncol.2001;19:2746–2753.生化标记物33实用文档血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估，可鉴别心脏毒性的发生危险：TnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72h和1个月；BNP：化疗结束时、结束后72h[Ⅲ，C]。AnnalsofOncology2010;21(Supplement5):v277–v282化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMO临床实践指南34实用文档TheEffectofDexrazoxaneonMyocardialInjuryinDoxorubicin-TreatedChildrenwithAcuteLymphoblasticL