第二章-中南民族大学--培养民族人才的摇篮

第二章液体制剂第一节概述第二节液体制剂的溶剂和附加剂第三节低分子溶液剂第四节高分子溶液剂第五节溶胶剂第六节混悬剂第七节乳剂第八节不同给药途径用液体制剂（自学）第九节液体制剂的包装与贮存（自学）第一节概述一、液体制剂的定义（掌握）二、液体制剂的分类（掌握）三、液体制剂的特点和质量要求（熟悉）一、定义液体制剂(liquidpharmaceuticalpreparations)：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂，可供内服和外用。液体制剂是指将药物（s、l、g）以不同的分散方法（溶解、胶溶、乳化、混悬等方法）和不同的分散程度（包括离子、分子、胶粒、液滴和微粒状态）分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。二、液体制剂的分类（一）按分散系统分类1.均相液体制剂2.非均相液体制剂（二）按给药途径和应用方法分类1.内服液体制剂2.外用液体制剂1.均相液体制剂均相液体制剂所形成的体系为单相分散体系，从外观看是均匀澄明溶液，药物以分子、离子状态分散于液体分散介质中，吸收速度和显效速度快，属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。分类：（1）低分子溶液剂（2）高分子溶液剂分散相低分子药物高分子化合物微粒大小＜1nm1～100nm2.非均相液体制剂非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体、微粒或小液滴分散在分散介质中，属于热力学不稳定体系。分类：（1）溶胶剂(以胶粒形态（分子聚集体）分散，1～100nm)（2）乳剂(以液滴状态分散，100nm)（3）混悬剂(以微粒状态分散，500nm)不同分散体系中微粒大小及其特征液体类别微粒大小(nm)特征低分子溶液剂1以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备高分子溶液剂1100以分子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，经溶胀后再溶解制备溶胶剂1100以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备乳剂100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。二、液体制剂的分类（一）按分散系统分类1.均相液体制剂2.非均相液体制剂（二）按给药途径和应用方法分类1.内服液体制剂2.外用液体制剂如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。1.内服液体制剂2.外用液体制剂第一节概述一、液体制剂的定义（掌握）二、液体制剂的分类（掌握）三、液体制剂的特点和质量要求（熟悉）1.优点2.缺点3.质量要求1、液体制剂的优点①药物的分散度大，吸收快；②给药途径广泛，可内服，也可外用；③易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者；④能减少某些药物的刺激性；⑤某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高生物利用度。2、液体制剂的缺点①药物的化学稳定性问题②液体制剂的物理稳定性问题③液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；④水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，而且提高成本。3、液体制剂的质量要求均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂的分散相粒子应分散均匀；口服的液体制剂外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性；所有液体制剂应浓度准确，稳定，液体制剂应有一定的防腐能力，贮存和使用过程中不应发生霉变；包装容器适宜，方便患者携带和使用。第二节液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂（一）极性溶剂（二）半极性溶剂（三）非极性溶剂二、液体制剂常用附加剂（一）极性溶剂CH2-OHCH-OHCH2-OHOCH3-S-CH3二甲基亚砜（ε=45）C2H6OS；78.13水（ε=80）H2O；18.02甘油（ε=56）C3H8O3；92.09HOH对药物具有较好的溶解性和分散性；化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应；不影响药效的发挥和含量测定；毒性小、无刺激性、无不适的臭味、成本低廉。选择溶剂的条件：（二）半极性溶剂本品为无色澄明易流动的液体，沸点78.3℃；能与水、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶剂任意比例混合；能溶解生物碱、苷类、挥发油、树脂、色素等；20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解；但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧；在药剂制造中用作溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂。乙醇（ε=26）C2H5OH；46.07CH3-CH2-OH①乙醇（alcohol）药用品为1,2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无臭，味微甜，有引湿性；性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小，是优于甘油的常用溶剂；能与水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能与脂肪油混溶；用作溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂，一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。②丙二醇（propyleneglycol）丙二醇（ε=32）C3H8O2；76.09CH3-CH-CH2-OHOH通式为H(OCH2CH2)nOH。PEG200、300、400、600为液体，PEG1000、2000、4000、6000、12000、20000为固体。本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物，对一些易水解药物有一定的稳定作用。用作溶剂、助溶剂，水溶性软膏基质和栓剂基质，固体分散体载体、包衣材料、滴丸基质、增塑剂、囊材等。③聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG）为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。多用于外用制剂，也可作为内服制剂的溶剂。脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。①脂肪油（fattyoils）（三）非极性溶剂是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物，为无色无臭无味的粘性液体，有轻质和重质两种，前者密度为0.823-0.880g/cm3，多用于外用液体制剂；后者密度为0.860-0.890g/cm3，常用于软膏剂。本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化。可作口服制剂和擦剂的溶剂。②液体石蜡（liquidparaffin）由异丙醇和肉豆蔻酸经酯化而制得。为无色澄明易流动的油状液体，相对密度为0.846-0.855g/cm3。化学性质稳定，耐氧化，抗水解，不易酸败。不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙酸乙酯、丙酮、矿物油和乙醇，可与氯仿、乙醚、碳氢化合物和不挥发油混溶，可分散于蜡、胆甾醇和羊毛脂中。本品无刺激性、过敏性，易于被皮肤吸收，可溶解甾体药物和挥发油，在外用制剂中可取代植物油作为润滑剂，也可作为外用药物的溶剂和渗透促进剂。③肉豆蔻酸异丙酯（isopropylmyristate）第二节液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂二、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂（一）增溶剂(solubilizer)增溶(solubilization)：是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。增溶剂(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性剂。增溶质(solubilizates)：被增溶的物质。增溶量：每1g增溶剂能增溶药物的克数。在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如油溶性微生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等。例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。OOHOHOHCH2OOCR常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。司盘（Span）吐温（Tween）OCH2OOCRO(C2H4O)yHO(C2H4O)zHH(C2H4O)xO影响增溶的因素（1）增溶剂的种类：（2）药物（增溶质）的性质：（3）增溶剂的加入顺序：（4）增溶剂的用量：用量不足或用量太多；温度的影响；增溶剂的用量可以通过实验确定。（二）助溶剂(hydrotropyagent)助溶：系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。助溶剂(hydrotropyagent)：在助溶过程中加入的第三种物质。助溶剂多为低分子化合物（而不是胶体物质或表面活性剂），一般与药物形成络合物。1.助溶机理（1）形成可溶性分子络合物例如：碘在水中的溶解度为1:2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。I2+KI→KI3=K++I3-（2）形成复盐例如：茶碱在水中溶解度为1:120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1:5。例如：咖啡因的溶解度为1:50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1:1.2。（3）形成分子缔合物助溶剂种类多，机理复杂，许多至今尚不清楚。2.常用助溶剂①有机酸及其钠盐如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠②酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、乙酰胺、烟酰胺等关于助溶剂的选择：目前尚无明确的规律，一般只能根据药物性质，选用能与其形成水溶性分子络合物、复盐或缔合物的物质。关于助溶剂用量：部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系，有些药物这种规律不明显，大多数助溶剂的用量应通过实验来确定。使用助溶剂时应注意：当助溶剂用量较大时，应选用无生理活性的物质。（三）潜溶剂(cosolvent)为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)。与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油等。机理：两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合；潜溶剂改变了原溶剂的介电常数。（四）防腐剂（preservative）防腐的意义以水为介质的液体制剂，易被微生物污染发生霉变，尤其含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。防腐预防危害人体健康和避免不应有的经济损失。《中国药典》药品微生物限度标准1、致病菌：口服药品不得检出大肠杆菌；外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。2、活螨：口服药品不得检出活螨和螨卵。3、杂菌总数及霉菌总数：①…②…③中西药糖浆，合剂、水剂等液体制剂细菌、霉菌和酵母菌总数1ml不超过100个…防腐措施1、防止污染：①加强制剂车间的环境卫生管理；②加强操作人员个人卫生管理；③加强操作过程的卫生管理。2、添加防腐剂：①防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性，无特殊气味；②能溶解至防腐有效浓度；③本身的理化性质和抗微生物性质稳定，贮存稳定，不与制剂成分发生作用；④能对大多数微生物有抑制作用。①对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）②苯甲酸及其盐③山梨酸及其盐④苯扎溴胺（新洁尔灭）⑤醋酸氯己定（醋酸洗必泰）⑥其它常用防腐剂名称①尼泊金②苯甲酸及其盐③山梨酸及其盐结构式R=CH3,C2H5,C3H7,C4H9尼泊金甲、乙、丙、丁酯R=H,Na苯甲酸、苯甲酸钠R=H,K,Ca山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙防腐能力对霉菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸低，但稳定性较差使用浓度（g/ml）0.01~0.25%0.03~0.1%0.05~0