淮南联大实用药物化学课件第7章拟肾上腺素药

第七章拟肾上腺素药肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists结构：①胺②邻苯二酚通常称为：儿茶酚胺类拟交感胺类HOHNOHHOCH3a1受体激动剂：升高血压和抗休克外周a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症临床用途根据作用方式的分类：直接作用药：激动受体间接作用药：影响肾上腺素的释放混合作用药a-受体激动剂b-受体激动剂根据受体选择性的分类：a-和b-受体激动剂a1-和a2-受体激动剂选择性a1-受体激动剂外周a2-受体激动剂中枢a2-受体激动剂具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构。a-受体激动剂β1-和β2-受体激动剂：副反应大β1-受体激动剂：强心药β2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。β-受体激动剂一、天然拟交感胺HOHNOHHOCH3HOHONH2HONH2OHHO去甲肾上腺素α,用于治疗休克时的低血压肾上腺素α,β，用于过敏性休克、心脏骤停多巴胺多巴胺受体，β1，强心利尿，抗休克结构：儿茶酚胺缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短CH3HNOHCH3α,β，用于防治低血压，哮喘、鼻塞性质相对稳定，口服有效，时效较长非儿茶酚胺结构麻黄碱二、构效关系研究1.β-苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2个碳原子，活性最强。NH2CH2NH2CHNH2CH3CH2CH2NH2CH2CH2CH2NH2作用最强→2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩短，且：3，4-二羟基﹥3-酚羟基﹥4-酚羟基﹥无羟基肾上腺素麻黄碱间羟胺HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH33.羟基的数目影响中枢选择性。HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3肾上腺素麻黄碱间羟胺极性↑外周作用↑极性↓外周作用↓极性↓↓外周作用↓↓中枢副作用甲基苯丙胺甲基安非他命冰毒极性↓↓↓拟交感胺作用↓↓中枢兴奋作用↑↑4.氨基的β-C上的羟基带来药物的光学活性，R﹥S5.氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关a.N-双取代活性↓，毒性↑b.取代基体积↑，α↓，β↑，β2受体选择性↑HONH2OHHOHOHNOHHOCH3α，βαβ肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素6.苯乙醇胺的α-C上引入甲基→苯丙醇胺类HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3稳定性↑，作用时间↑更大的取代基，作用↓↓，毒性↑↑拟交感胺↓，中枢作用↑7.用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低三、拟肾上腺素药的稳定性儿茶酚胺类非儿茶酚胺类苯乙（醇）胺类苯丙（醇）胺类稳定性低稳定性高稳定性低稳定性高HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3COMTMAO①体内稳定性②体外稳定性消旋化自动氧化四、典型药物一）肾上腺素ephedrineHOHNOHHOCH3(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羟基乙基］-1，2-苯二酚稳定性分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。易氧化性CHHNHOHOOHRCHHNOOOHRCHNOOOHRCHNO-OOHRCHNOOOHRnR=H,CH3,CH(CH3)2[O]-H2消旋化反应肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。S-(+)-EpinephrineR-(-)-Epinephrine:OH2H+-H+CH3HOHON+H2OHCH3HOHONH2+H2O+HCH3HOHONH2+HOH2+CH3HOHONH2+OH代谢HOHOHNOHCH3HOHNOHCH3OCH3HOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMT合成：手性拆分HOHOHNOHCH3R-(-)-EpinephrineHOHOHOHOClOPOCl3,ClCH2COOHCH3NH2,HClHOHOHNCH3OHH2/Pd-CNH3d-(CHOHCOOH)2.HClHOHOOHNCH3.HClHOHOHNOHCH3用途肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。OHNOHOCH3OH3CCH3H3COH3CCH3H3C地匹福林Dipivefrin：稳定性增强透膜吸收改善作用时间延长治疗开角型青光眼肾上腺素的前药化二）盐酸麻黄碱ephedrinehydrochloride(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐.HClCH3HHNHCH3OH特点属于混合作用型药物苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。有2个手性中心，4个光学异构体CH3HNOHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3(-)-麻黄碱(-)-Ephedrine(1R2S)(+)-麻黄碱(+)-Ephedrine(1S2R)(-)-伪麻黄碱(-)-Pseudoephedrine(1R2R)(+)-伪麻黄碱(+)-Pseudoephedrine(1S2S)麻黄碱的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。伪麻黄碱的绝对构型为1S2S，没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。冰毒原料，《麻黄素管理办法》混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。用途解释外周作用中枢作用小结：拟肾上腺素药结构类型、与药效及稳定性的关系构效关系稳定性：体内（COMT、MAO）体外（自动氧化、消旋化）典型药物：肾上腺素、麻黄碱