淮南联大实用药物化学课件第9章抗过敏药和抗溃疡药

第九章抗过敏药和抗溃疡药内容包括：第一节组织胺H1受体拮抗剂第二节组织胺H2受体拮抗剂第一节抗过敏药组胺H1受体拮抗剂HistamineH1ReceptorAntagonistsNHNNH2NHNNH2COOH组胺酸脱羧酶HistamineH1受体支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应H2受体激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡H3受体分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制Histidine分类亲脂性芳环部分NNONCN乙二胺类，哌嗪类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类乙二胺类H1受体拮抗剂具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。代表药，表3-9氨基醚类H1受体拮抗剂第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。ONRR'ArAr'NOCl氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。氯马斯汀ClemastineOClN司他斯汀Setastine丙胺类H1受体拮抗剂与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。代表药，表3-11第二代，不饱和类似物NRR'ArAr'N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。S-构型的活性强，急性毒性小。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。.NClNOOOHOH马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。NNCOOHH阿伐斯汀Acrivastine三环类H1受体拮抗剂将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。代表药，表3-12YXNRR'氯雷他定loratadine4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。NNOOCl哌嗪类H1受体拮抗剂除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。代表药，表3-13ArNAr'NR盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。.2HClOOOHClNN合成1.KOH2.HClCl(CH2)2OCH2CNK2CO3ClNNHOClNNNOOHClNNO2HCl哌啶类H1受体拮抗剂新型抗组胺药优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外代表药，表3-14咪唑斯汀Mizolastine2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮NNHNNONNF不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗剂双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。合成NNHNNONNFNNFClHNHNOONaOCH3NHNNNFOOHNHNK2CO3NHNNNFNNNNFOONaHCH3IHBrSHNNO根据结构，分为六个结构类型根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的以80年代为界限，分为第一代和第二代研究方向：改善中枢抑制的副作用增加受体选择性增加药物的极性增加与H1受体的亲和力限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。内容小结H1受体拮抗剂临床应用分类及代表药马来酸氯苯那敏（结构，命名）盐酸西替利嗪第九章抗过敏药和抗溃疡药消化系统药物DigestiveSystemAgents第二节抗溃疡药(Anti-ulcerAgents)发病原因：1、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。2、发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。三联疗法抗生素制酸剂粘膜保护剂胃壁细胞分泌胃酸的过程：HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素　　：胃质子泵ss根据胃酸分泌机制：1、抗胆碱能药2、H2-受体拮抗剂◆3、抗胃泌素药4、质子泵抑制剂◆5、中和过量胃酸的抗酸药H2-受体拮抗剂一、药物发展NHNNH2组胺NHNHNNH2NH2Na-胍基组胺NHNHNHNS咪丁硫脲NHNHNHNSS甲硫米特NHNHNHNNSCN西咪替丁第一代H2受体拮抗剂*法莫替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁呋喃类噻唑类NSNSSNH2NH2OONH2NNH2CH3NSNNHSCH3NHNO2CH3H2-受体拮抗剂咪唑类（第一代）：呋喃类（第二代）：噻唑类（第三代）：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁NHNHNHNSNCNCH3NSNNHSCH3NHNO2CH3二、构效关系：123NHSCH3CH3NONHCH3NO2NSNSSNH2NH2OONH2NNH2碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环中间为易绕曲的四原子链平面的“脒脲基团”三、代表药物：西咪替丁Cimetidine第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物。NHNHNHNSNCN性质：1.呈弱碱性，稀矿酸中溶解；2.氰基在盐酸中水解生成胍；3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀；4.经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。副作用：与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时影响其它药物的代谢。NHNHNHNSNCN合成：H3COOOSOCl2H3COOOClH3COOHOClHCONH2H2OOOClHNCHOH3CCOOC2H5HNNH3CCH2OHHNN水解还原H2OHSCH2CH2NH2H3CH2CHNNSCH2CH2NH2CH3SH2H3CSCNSCH3CNH3CH2CHNNSCH2CH2NHCNSCH3CNCH3NH2CH3SH2H3CH2CHNNSCH2CH2NHCNNHCH3CN雷尼替丁RanitidineNHSCH3CH3NONHCH3NO21251212N1结构特点：呋喃环代替了咪唑环第二个上市的H2-受体拮抗剂优点：1.高效，速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。理化性质：本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。H+／K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H+／K+-ATP酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+／K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。并且作用最强、选择性高，副作用小。质子泵抑制剂一、药物发展NNH2S吡啶硫代乙酰胺NSNHN替莫拉唑NSNHNCH3CH3COOCH3吡考拉唑NHNOSNOO奥美拉唑CH3OCH3CH3OSNNHNOCH313512二、代表药物：奥美拉唑Omeprazole结构特点：苯并咪唑吡啶环亚磺酰基，S有旋光性理化性质：1.弱碱性2.弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。作用机制：奥美拉唑H+螺环中间体次磺酸次磺酰胺HS－E次磺酰胺－S－S－E螺环中间体次磺酸次磺酰胺－S－S－E螺环中间体次磺酸次磺酰胺次磺酰胺－S－S－E螺环中间体次磺酸HS－E次磺酰胺次磺酰胺－S－S－E螺环中间体次磺酸H+HS－E次磺酰胺次磺酰胺－S－S－E螺环中间体次磺酸结构改造：FCH3OSNNHNOCH3FF兰索拉唑1.OCH3CH3OSNNHNOCH3FHF泮托拉唑2.均为不可逆质子泵抑制剂，该类药物不易长期连续使用。3.Why可逆的质子泵抑制剂的研发：NH2ONNCH3SCH32651OCH3CH3NHNCH3OSK&F96067已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。总结组胺H2受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁的结构、性质、合成。质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。