淮南联大实用药物化学课件第11章抗生素

第十一章抗生素（Antibiotics）抗生素概述1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能选择性抑制或杀死细菌或其他病源微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。2、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素60-70年80年后3、作用抗菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素4、来源微生物、动植物提取、人工合成5、分类按抗生素的抗菌谱----适合临床用药按抗生素的化学结构β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类第一节β-内酰胺抗生素(β-LactamAntibiotics)一、青霉素及半合成青霉素1、青霉素的发现•英国细菌学家亚历山大·弗莱明。1928年，弗莱明在检查培养皿时发现，在培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉，而且霉团周围的葡萄球菌被杀死了，青霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。•penicillin青霉素的研制和生产•1929年，弗莱明发表论文报告了他的发现。但是青毒素的提纯问题还没有得到解决，这使这种药物在大量生产上遇到了困难。1935年，英国病理学家弗洛里和侨居英国的德国生物化学家钱恩合作，重新研究青霉素的性质、分离和化学结构，终于解决了青霉素的浓缩问题。当时正值二战期间，青霉素的研制和生产转移到了美国。青霉素的大量生产，拯救了千百万伤病员，成为第二次世界大战中与原子弹、雷达并列的三大发明之一。2、青霉素结构和名称•构型：2S，5R，6RNHOSHOOHHNHO24561OHHNSCOOHCH2CONH1234567ORCH2CONHHHNSCOOH酰胺侧链青霉素类结构组成ORCH2CONHHHNSCOOHβ-内酰胺环β-内酰胺抗生素的结构特征★指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环★是该类抗生素发挥生物活性的必需基团★和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长。★因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。NHONH2CH2CH2COOH青霉素类结构组成ORCH2CONHHHNSCOOH四氢噻唑环青霉素类结构组成6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）ORCH2CONHHHNSCOOH青霉素类结构组成6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）ORCH2CONHHHNSCOOH四氢噻唑环β-内酰胺环6-酰胺侧链一、青霉素及半合成青霉素3、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等其中PG的活性最高、产量最高生物合成发酵菌种筛选培养基：生长必须物质——C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐类（S、P、Mg、Zn、K）前体物质：定向合成某种结构抗生素需无氧菌、搅拌、PH、t℃提纯坐落成都的一家抗生素产生企业，生产6-APA、7-ACA生产规模占地600亩；投资13亿人民币6-APA生产250吨/月，可合成阿莫西林250*1.7倍7-ACA生产60吨/月----可合成阿莫西林60*1.8倍需七千吨玉米/每月4、青霉素的性质★青霉素类化合物母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大NHOSHOOHHNHO24561★青霉素结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂1）白色结晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉PG-Na易吸潮；PG-K引起局部疼痛3）稳定性：内酰胺，水解钠盐水溶液，室温下，易分解粉针剂，有效期2年临床用粉针剂，现用现配青霉素理化性质ORCH2CONHHHNSCOOH4）对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解OH+青霉酸△-CO2青霉噻唑酸HgCl2青霉醛青霉胺在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也发生水解NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-orEnzymePenicillonicAcidPenilloicAcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH+orEnzymePenicilloicacidHgCl2OH--CO25）对稀酸不稳定，发生重排；PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2NHOSHOOHHNHOH+H+NSOHHNHHOSOHNHOOONPenillicAcidH+pH=4.0HOOCNHOCHOCOOHSHNH2Penilloaldehyde+Penicillamine对羰基亲核反应分解重排6）对强酸不稳定，重排PH=2orHgCl2青霉酸+青霉醛酸△青霉醛NHOSHOOHHNHONHOSOHHNHHONHOCHONHOCHOHOOC-CO2PenilloicAcidPenilloaldehyde+H+orHgCl2PenaldicAcdaβ-环开裂,-CO2aHOOCbbβ-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失为什么青霉素不可口服？为何青霉素静脉输注需在1h左右？临床用药指导NHOSHOOHHNHO说明β-内酰胺环的完整性与活性密切相关5、用途：G+引起的局部或全身感染优点：安全、价廉、疗效确切缺点：代谢快-------如何解决不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄谱-------广谱的青霉素过敏-------皮试内源性过敏源——生产、储存、使用中β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。青霉素产生过敏原因：外源性过敏源——原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子使用前应进行皮试总结•青霉素发现•青霉素的结构和性质•应用青霉素理化性质解释的制剂制备和使用耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素(二)半合成青霉素衍生物半合成青霉素1、耐酸青霉素结构特点：★R构型★氨苄西林阿莫西林R构型R=HO--CHCO-NH-CHCO-NHR=天然青霉素V对酸稳定因C6侧链含吸电子基团-O-降低侧链羰基上氧的电子密度，不能对内酰胺进攻。R青霉素V★发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定★人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合★又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，而降低分子与酶活性中心作用的适应性★加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用苯唑西林C-6侧链含大基团,空间位阻作用。苯唑西林,氯唑西林等（P265）(OxacillinSodium)2、耐酶青霉素结构特点及设计原理天然青霉素N结构（P264）侧链含NH2对G-作用增强的特点1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等3、广谱青霉素结构特点青霉素NR=HOOCCH（NH2）C3H6CO-2）-NH2用COOH；SO3H替换，得到羧苄和磺苄青霉素3)侧链的NH2与取代的酸酰化，得到哌拉西林等，抗菌谱更广（三）半合成青霉素的合成6-APA是半合成青霉素的原料OHHNSCOOHCH2CONH12345671234567OHHNSCOOHNH青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶酶裂解PG6-APA（6-氨基青霉烷酸）PG经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合(1)酰氯法(2)酸酐法(3)DCC法H2NSHOOHHNHONHOSHOOHHNHOOHHNH2NHOSHOOHHNHOR'NHOSHOOHHNHOROOHHNH2ClHClR'ROOORCOOHNNC酰氯法酸酐法DCC法6-APA临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备NHOSHOOHHNHOHNH2NHOSHOONaHNHOHNH2HNSHOOHHNHOCOONaOHONOHNSHOONaHNHOONOONaOCH3OH半合成青霉素典型药物★阿莫西林(Amoxicillin)側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型共含4个手性C阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应NHOSHOOHHNHOOHHNH2NHOSHOOHHNHOOHHH2NNHOSHOOHHNHHOOHHH2NNHOSHOOHHNHHOOHHHNNHOSHOOHHNHOOHHHNn青霉素的构效关系NHOSHOOHHNHO2位的羧基是保持活性的必需基团，当羧基被酯化后，可提高生物利用度起到前药作用。R基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收3个手性中心构型是必须基团3位二甲基为非活性基团6-位的-H被-OCH3取代增加对β-内酰胺酶的稳定性因其存在共同的抗原决定簇——青霉噻唑基，因而存在交叉过敏现象青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率青霉素类药物临床用青霉素皮试，青霉素过敏，其他青霉素类药物禁用半合成头孢菌素四、半合成头孢菌素天然头孢菌素C及头霉素C结构NSCOOHOHNOOOCH3NH2HOOCNH2O头孢菌素C(CephalosporinC)头霉素C(CephamycinC)两者疗效差、无临床疗效意义但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因）与青霉素交叉过敏小毒性小头孢菌素C的结构特点与稳定性母核由β-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭比青霉素更稳定。半合成头孢菌素结构改造部位1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学3412NSCOOHCH2OCOCH3ORCHCONHH13456782交叉过敏低的原因P272半合成头孢菌素的特点种类多：可变部位多抗菌谱广：G+G-过敏反应小：药典无明确皮试要求对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用多数药物可口服：一代、二代、三代均有价格较贵：三代口服及四代产品第一代对G-的β-内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。第二代对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。第四代3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成头孢菌素分类半合成头孢菌素合成方法头孢菌素CNSOCOOHHHNH2CH2OAc7-ACANSOCOOHHHNH2CH37-ADCA去乙酰氧基头孢霉烷酸用化学方法：亚硝酰氯法或硅酯法；酶解法不适合合成PG氢化催化7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料DIANXING典型药物：头孢氨苄(Cefalexin)P273结构：NSOCOOHHHCH3CONHHNH2★构型：6R，7R；7位侧链为R构型作用：一代头孢，G+；口服效果好意义：C-3位取代基的改变，得到好的药物典型药物：头孢噻肟(CefotaximeSodium)P277结构NSOHNOONaOOONONSH2N甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力HH作用：属三代头孢，对G-敏感；对酶稳定顺式OCH3，增加了对酶的稳定性2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高故耐酶、广谱顺式活性＞反式40-100倍，光照构型转换，故注射时应避光、快速滴注SNH2NCNOCH3COC-7侧链拉氧头孢(Latamoxef)5位S被O置换成氧头孢烯类，属非天然的β-内酰胺类抗生素，为全合成开辟的新路，如拉氧头孢P279作用同三代头孢。NOOHNOOHOSOCH3HOCOOHHNNNNβ-内酰胺酶稳定，血药浓度也比较高而持久结构β-内酰胺酶抑制剂五、β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因★产生β-内酰胺酶，灭活β-内酰胺类抗生素★改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入菌体发