淮南联大实用药物化学课件第13章甾体激素

NNNOOOHHHNNNNNNHHHHHHNNNOOOHHHNNNNNNHHHHHHNNNOOOHHHNNNNNNHHHHHH第十三章甾体激素（SteroidHormones）激素概述★由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质★天然激素是人体内源性活性物质,★体内含量很小★分泌过程由神经——内分泌双重调节★作用于特定的器官或组织,起到特定的生理活性作用★激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、性激素、肾上腺皮质激素等甾体激素（SteroidHormones）ααααβββααααβββααααβββααααβββααααβββααααβββ1.作用：维持生命、调节性功能、机体发育、免役调节、皮肤疾病及生育控制等有重要作用一、概述2.按作用分性激素肾上腺皮质激素雌性激素雄性激素及蛋白同化激素孕激素糖皮质（抗炎）盐皮质（保钠排水）----雌甾烷--雄甾烷------孕甾烷ABCD123456789101112131415161718ABCD12345678910111213141516171821ABCD1234567891011121314151617181919203.按结构分类雌甾烷类（18C原子）孕甾烷类（21C原子）雄甾烷类（19C原子）孕激素OHHOOOHHHHOO雌性激素雄性激素性激素糖皮质激素OHOOOHOHOHOCHOOHO肾上腺皮质激素盐皮质激素ABCD123456789101112131415161718192021基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构C5、8、9、10、13、14为手性C原子4.天然甾体激素的主要立体结构βααααβββ稠合：反-反-反取代基在平面下方为α，用虚线表示，在上方为β，用实线表示A/B环顺式稠合取代基构型-位置-名称-母核名称-官能团名称5.甾体药物命名睾丸素OOHHHHOOOHOOOHOH氢化可的松黄体酮OHHO如：雌二醇：3，17β-二羟基-1、3、5（10）—三烯-雌甾二、甾体雌激素由雌性动物卵巢分泌,促进雌性动物等第二性征的发育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症雌激素是甾类激素中最早发现的30年代,从孕妇尿液中分离得到雌二醇/雌酚酮/雌三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产物,活性较弱1.结构特点：C19-去甲基A环为芳香环C3-OHC17-OH或O2.化学名:雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇123456789101112131415161718HOOH(一)天然活性激素：雌二醇因在胃肠道破坏，不能口服3.结构修饰引入C17-α-C≡C炔雌醇，可口服C3-OH或C17-OH成酯,如17β-戊酸雌二醇,长效C3-OH醚化，如炔雌醚,长效并可口服雌激素结构改造HOOHOOH炔雌醇炔雌醚炔化和醚化（可以口服）戊酸雌二醇HOOCOC4H9酯化(成为前药，长效）人工合成代用品：因天然来源困难，合成成本高,己烯雌酚4.性质；Ar-OH；酸性遇Fe3+络合显色5.作用：女性特征等，更年期障碍及月经失调等结构：*C17性质：Ar-OHRC≡C+AgNO3——RC≡C-Ag作用：口服活性＞雌二醇10倍与孕激素合用，抑制排卵，可避孕123456789101112131415161718HOOHCC（二）炔雌醇结构：分子大小、电性等立体结构与雌二醇相似，可与受体结合，而顺式或己烷雌酚活性小OHHO（三）反式己烯雌酚雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式）三、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加常见的雄性激素及蛋白同化激素OClOH氯司替勃ClostebolOOH屈他雄酮DrolbanOOOO苯丙酸诺龙NandrolonephenylpropionateOHO美雄酮MethandienoneOHOHO羟甲烯龙OxymetholoneOH乙雌烯醇EthylestrenolHONNH司坦唑醇Stanozolol123456789101112131415161718OHO19睾丸酮2.命名：17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮1.结构特点：C10-含角甲基（C19-CH3）4-烯-3-酮结构C17含OH或O3.性质：C=O与NH2-NH2-R成腙反应与NH2-OH成肟反应4.结构修饰胃肠道不吸收,不能口服C17引入α–CH3，成甲基睾丸素,位阻作用,可口服C17–OH成酯,前药,长效,丙酸睾丸素C19去甲基,A环取代或并合,蛋白同化作用增强，如苯丙酸诺龙123456789101112131415161718OHO19CH3甲基睾丸素苯丙酸诺龙P390OOHHHO丙酸睾丸素由黄体所分泌,与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征主要用于保护妊娠与雌激素配伍用做口服避孕药也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用四、孕激素123456789101112131415161718O19C=OCH32021天然孕激素：黄体酮及17α-羟基黄体酮结构特点：C10含角甲基4-烯-3、20-二酮C17-含2个C的衍生物命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮性质：C=O成腙、成肟反应作用：先兆性、习惯性流产等结构修饰：口服活性低,不能口服因C6-发生羟基化、C16、17发生氧化、C3、20的酮成醇而失活。故进行C6、16修饰1、C6引入R、X、双键等，C17引入乙酰氧基的黄体酮。成醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）OOOOOOOOOOOOCl醋酸甲羟孕酮MedroxyprogesteroneAceate醋酸甲地孕酮MegetrolAcetate醋酸氯地孕酮ChlormadioneAcetate目前常用的孕激素药物123456789101213141518O19CO16CH3OCOCH3HCH3醋酸甲羟孕酮作用：强黄体酮20倍长效、可口服无雌性活性化学名:6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯3，20-二酮醋酸酯五、避孕药物甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。临床上长期使用，安全、有效。甾体避孕药分类①抗排卵；②改变宫颈粘液的理化形状；③影响孕卵在输卵管中的运行；④抗着床及抗早孕几种类型。它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药、事后避孕药等。男性避孕措施左炔诺孕酮OHOHHHH19去甲型甾体孕激素本品的左旋异构体为药用，右旋体无效。六、孕激素拮抗剂•孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。结构：1234567891012131415161718ONOH孕激素拮抗剂——米非司酮C≡C-CH3化学名：11β-（4-二甲胺基）-17β-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮20世纪80年代由法国罗氏公司开发竞争性作用于孕酮受体和肾上腺皮质受体，抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，使妊娠早期流产。称无痛免药物流产80-90年代的研究是分离对肾上腺皮质受体的作用。用于一些依赖孕激素的肿瘤疾病如：乳腺癌、脑瘤等。修饰部位：C17、C11七、肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种化合物生物活性最强,如氢化可的松根据作用：盐皮质——调节电解质，保钠排钾糖皮质——糖代谢，抗炎作用天然激素：糖皮质——可的松、氢化可的松等结构特点：C11C17含氧盐皮质——醛固酮、去氧皮质酮等糖皮质激素结构特点：为含4-烯-3、20-二酮-21、-羟基-11-含O的孕甾烷结构•为皮质激素中最重要的一类•对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。•皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。主要天然肾上腺皮质激素OOOOHOH可的松CortisoneOHOOOHOH氢化可的松CortisolOHOOOH皮质酮CorticosteroneOOOOHOOOHOHOOOHOHOHO11-脱氢皮质酮11-Dehydrocorticosterone17a-Hydroxy-11-脱氧皮质酮17a-Hydroxy11deoxycorticosterone醛甾酮Aldosterone结构：1234567891012131415161718O19CCH2HOO=OHOOH氢化可的松命名:11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等影响电解质平衡，引起钠潴留结构修饰：C21-OH成酯，增加稳定性，延效为前体药物，如：可的松醋酸酯C1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，如醋酸泼尼松龙C6或C9α引入F，抗炎增强，钠潴留增强，如：醋酸氟轻松C16引入OH、CH3等，抗炎增强，钠潴留降低。如醋酸地塞米松；抗炎＞氢化可的松20倍OHOOOOHO醋酸氢化可的松C-21位的修饰（酯化）OHOOOOHO醋酸氢化泼尼松C-1位的修饰OHOOOOOFFOC-6位的修饰醋酸氟轻松12345678910121314151718O19CCH2HOOOCOCH3OH16CH3F醋酸地塞米松结构：命名：16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟-1，4-二烯-3，20-二酮-孕甾-21-醋酸酯临床应用：是临床常用的甾体激素，作用强，副作用小