常州工程职院化学合成原料药开发教案01抗胆碱药丁溴东莨菪碱原料正溴丁烷的仿制开发

正溴丁烷制备之理论知识（一） *药品作为特殊的商品，其特殊性体现在哪些方面？专属性。表现在对症治疗，患什么病用什么药。药品是按处方药和非处方药管理的。处方药必须在执业医生的检查、诊断、指导下合理使用，非处方药必须根据病情，患者可自我诊断、自我治疗，合理选择药品，按照药品说明书、标签使用。药品不像一般商品，故彼此之间不可互相替代。两重性。药品具有防病治病的一面也有不良反应的一面。管理有方，用之得当，可以治病救人，造福人类；若失之管理，使用不当，则可致病，危害人民健康，甚至危及生命。质量的重要性。药品具有防病治病的一面也有不良反应的一面。否则，疗效不能保证。因此，药品只能是合格品，不能像其他商品一样可分为一级品、二级品、等外品和次品。药品的真伪必须由专业人员依照法定的药品标准和测试方法进行鉴别。一般来说，患者不具备鉴定药品的能力。为此，国家专门有“国家食品药品监督管理局”对药品实行监督管理。限时性。人们只有防病治病时才需用药，但药品生产、经营部门平时就应有适当储备，做到药等病，不能病等药。 *药典简介药典（pharmacopoeia）是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家卫生行政部门主持编纂、颁布实施，国际性药典则由公认的国际组织或有关国家协商编订。制定药品标准对加强药品质量的监督管理、保证质量、保障用药安全有效、维护人民健康起着十分重要的作用。药品标准是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分，是药品生产、供应、使用和监督管理部门共同遵循的法定依据。药品质量的内涵包括三方面：真伪、纯度、品质优良度。三者的集中表现是使用中的有效性和安全性。1949年中华人民共和国成立后，第一版《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）于1953出版，至今共八个版次，现在每5年出版一次，目前使用的是《中国药典》（2005年版）。共收载了3214种药品，包括中药、化学药及生物制品三册。*正溴丁烷基本性质正溴丁烷英文名n-bromobutane。构造简式（结构式）CH3CH2Br，分子式C2H5Br。无色透明有芳香味的液体，熔点-112.4℃，沸点101.6℃，相对密度1.2758（20/4℃），折射率1.4398（20℃），闪点23℃，不溶于水，溶于醇、醚、氯仿等有机溶剂。健康危害：吸入本品蒸气可引起咳嗽、胸痛和呼吸困难。高浓度时有麻醉作用，引起神志障碍。眼和皮肤接触可致灼伤。危险特性：易燃，遇明火、高热易引起燃烧，并放出有毒气体。有机合成的重要原料，在有机合成中主要用作烷基化剂，用于合成麻醉药盐酸丁卡因、抗胆碱药溴化丁基东莨菪碱，也用于生产染料和香料。正溴丁烷属卤代烃。卤代烃是指烃分子中的一个或多个氢原子被卤素原子取代后生成的一类化合物称为卤代烃，常用RX或ArX表示，一卤代烃的通式：CnH2n+1X。其中，卤素原子为官能团。系统命名法是把卤代烃看作烃的卤素衍生物，即以烃为母体，卤原子只作为取代基，命名原则与相应烃的原则相同。正溴丁烷制备之理论知识（） *反应为非均相反应，是否需要溶剂？有机反应中的溶剂能使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼。本实验中加水溶解溴化钠，因醇与水互溶，三者可形成混合均匀的反应体系。加水还可抑制溴化氢气体挥发，并防止反应进行时产生大量泡沫，减少副产物乙醚的生成。但系统为可逆反应，体系生成水，加入的水不宜多。 *反应液中有哪些物质？混合物的特点是什么？用什么方法分离？反应物n-C4H9OH，n-C4H9Br，（n-C4H9）2O，HBr，H2SO4，NaHSO4，H2O蒸馏残留物馏出物H2SO4，NaHSO4n-C4H9OH，n-C4H9Br，（n-C4H9）2O，HBr，H2O1．分离得有机层2．水洗水层有机层n-C4H9OH，HBr，H2On-C4H9OH，n-C4H9Br，（n-C4H9）2OH2SO4洗酸层有机层n-C4H9OH，（n-C4H9）2O，H2SO4n-C4H9Br，H2SO4（微量）先用水洗后用NaHCO3再用水洗水层有机层NaHSO4，H2On-C4H9Br，H2O（微量）CaCl2干燥，蒸馏n-C4H9Br*沸点及其应用——蒸馏不同物质间的沸点差是是混合物分离的主要依据，据此在操作时常应用蒸馏将不同物质分离开。其过程是先将液体加热至沸，使液体变为蒸气，然后使蒸气冷却再凝结成液体并收集在另一容器中的操作过程。液体的沸点是指它的蒸气压与外界压力相等时的温度，此时液体沸腾。蒸气压一般随温度增加而升高，每种纯液态化合物在一定压力下具有固定的沸点。但具有固定沸点的液体不一定都是纯粹的化合物。在同一温度下，不同物质具有不同和蒸气压，低沸物（或易挥发物）蒸气压大，高沸物（或不易挥发物）蒸气压小。当这两种物质混在一起加热时，蒸气中低沸物（或易挥发物）含量比原来混合液体中高，而高沸物（或不易挥发物）则相反。因此，通过蒸馏可将易挥发的物质和不挥发的物质分离开来，也可将沸点不同的液体混合物分离开来。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大（至少30°C以上）才能得到较好的分离效果。普通蒸馏一般分离液体化合物沸点在150°C以下是适宜的，因为很多物质高于150°C已经分解，或者由于温度过高，给操作带来不便。*醚与浓酸的反应醚中的氧原子上具有孤电子对，能接受质子，但接受质子的能力较弱，只有与浓强酸（如浓硫酸和浓盐酸）中的质子，才能形成一种不稳定的盐，称钅羊盐。钅羊盐由于钅羊盐不稳定，遇水又可分解为原来的醚，利用这一性质，可从烷烃、卤代烃中鉴别和分离醚。*实验室制备正溴丁烷的小试方案1．回流反应在150mL圆底烧瓶中，放入20mL水，再加入29mL浓硫酸，混匀并冷至室温，然后在搅拌下加入25g研细的溴化钠，再加入18.5mL正丁醇，充分振摇混合均匀后，加入1～2粒沸石，安装带气体吸收的回流装置。用250mL烧杯盛放100mL5%氢氧化钠溶液作吸收液。用电热套加热，并经常摇动烧瓶，促使溴化钠不断溶解，加热过程中始终保持反应液呈微沸，缓缓回流约1h。反应结束，溴化钠固体消失，溶液出现分层。2．分离纯化稍冷后拆去回流冷凝管，补加1～2粒沸石，在圆底烧瓶上安装蒸馏弯头改为蒸馏装置，用50mL锥形瓶作为接受器。加热蒸馏，直至馏出液中无油滴生成为止。停止蒸馏后，烧瓶中的残液应趁热倒入废酸缸中。将蒸出的粗正溴丁烷转移至分液漏斗，用15mL水洗涤一次，将下层的粗产品倒入另一个干燥的分液漏斗中，用10mL浓硫酸洗涤静置片刻，小心地尽量分去下层浓硫酸。油层依次用12mL水、6mL10％碳酸钠溶液、12mL水各洗涤一次。经洗涤 H ­ Cl + ] R O R [ H + Cl ­ + R O R [ R O R ] + Cl ­ H + H 2 O ROR + H 3 O + + Cl ­后的粗产品由分液漏斗上口倒入干燥的锥形瓶中，加入2g无水氯化钙，配上塞子，充分振摇后，放置30min至液体澄清。安装一套普通蒸馏装置，将干燥好的粗产品用漏斗（漏斗口上铺一薄层棉花）小心滤入干燥的蒸馏烧瓶中，放入1～2粒沸石，加热蒸馏。用称量过质量的锥形瓶收集99～103℃馏分，称量，计算产率。正溴丁烷制备之理论知识（）*回流操作规程在室温下，有些反应速率很小或难于进行。为使反应尽快地进行，常常需要使反应物质较长时间保持沸腾。在这种情况下，就需要使用回流装置，使蒸汽不断地在冷凝管内冷凝而返回反应器中，以防止反应瓶中的物料逃逸而造成损失，并防止燃烧、爆炸等事故的发生。最简单的回流装置通常称作普通回流装置，它是由反应容器和冷凝管组成。反应容器一般选用锥形瓶、圆底烧瓶等。冷凝管一般选用球形冷凝管，当被加热的液体沸点高于140°C时，可选用空气冷凝管。步骤：A、选择大小合适的圆底烧瓶或锥形瓶，物料的体积应占烧瓶容量的1/3~2/3，并加入少量沸石。B、选择磨塞与圆底烧瓶口匹配的冷凝管。C、选择合适的加热浴[一般常用的有水浴（加热温度100°C）、油浴（加热温度在100~250°C）]，与电炉（或煤气灯）组成加热源。D、烧瓶用万能夹夹在瓶颈上端，以热源高度为基准，将烧瓶固定在铁架台上，以后在装配其它仪器时，不宜再调整烧瓶的位置。E、由下往上的次序，在烧瓶的口上装上一冷凝管，并用万能夹将其固定在同一铁架台上。冷凝管下端的橡皮管与水龙头相连，上端的橡皮管通向水槽。整个装置要求准确端正，上下在同一垂直线上，所有铁夹和铁架都应整齐地放在仪器的背部。F、实验完成后，应先停止加热，再拆卸装置。拆卸时则按与装配时的顺序相反的次序进行，即从上往下先拆除冷凝管，再拆下烧瓶，最后移去热源。 *常压蒸馏操作及其规程A、将样品沿瓶颈慢慢倾入，然后按由下而上，从左往右的顺序安装好蒸馏装置。B、蒸馏开始前必须加数粒无釉的瓷片或沸石，以便在液体沸腾时，沸石内的小气泡成为汽化中心，保证液体平稳沸腾，防止液体过热而产生爆沸。再一次检查仪器的各部分连接是否紧密和妥善。若忘记加沸石，必须在液体温度低于其沸腾温度时方可补加，切忌在液体沸腾或接近沸腾时加入沸石。C、蒸馏体系不能密封，尤其在装配干燥管及气体吸收装置时更应注意。D、记下第一滴馏出液落入接受器时的温度，此时的馏出液常是物料中沸点较低的液体，称“前馏分”或“馏头”。前馏分蒸完，温度趋于稳定后蒸出的就是较纯的物质，这时应更换一个洁净干燥的接受器接受。记下这部分液体开始馏出时和最后一滴时的温度读数，即是该馏分的“沸程”。纯液体沸程一般不超过1～2°C。E、在所需要的馏分蒸出后，若维持原来加热温度，就不会再有馏液，温度会突然下降，这时就应停止蒸馏，不要将液体蒸干，以免造成瓶破及其它意外事故。F、蒸馏结束后，先移去热源，冷却后再停止通水。按照装配时的逆向顺序拆除装置，即从右往左，由上而下，即按次序取下接受器，尾接管，冷凝管和蒸馏头，圆底烧瓶。*阿贝折射仪的使用：安装与清洁将折光仪置于光线充足的地方，与恒温水浴相连接，使折光仪棱镜的温度为（20±0.1）℃。然后将下棱镜打开，使其磨砂的斜面处于水平位置，用数滴95%乙醇清洗棱镜表面，用擦镜纸将乙醇吸干、干燥。校正棱镜表面滴入数滴约20℃的二次蒸馏水，立即闭合棱镜并旋紧，待棱镜温度计计数恢复到（20±0.1）℃时，调节棱镜转动手轮至读数盘读数为期不远1.3333，观察视场明暗界线是否在十字线上，若视场有虹彩则转动消色手柄消除，如视场分界线不在十字线上则调节示值调节螺钉，使明暗界线在十字线上，此时由读数视野读出折光率。测定用数滴95%乙醇清洗棱镜表面，注入数滴20℃的试样于棱镜表面，立即闭合棱镜并旋紧，使试样均匀，无气泡充满视场，待棱镜温度计计数恢复到（20±0.1）℃时，调节棱镜转动手轮至视场分为明暗两部分，转动补偿器旋钮消除彩虹，并使明暗分界线清晰，继续调节棱镜转动手轮使明暗界线在十字线上，重复观察和记录读数3次，读数间差不大于0.0002，所得读数平均值即为样品的折光率。测定完毕后，打开棱镜，用擦镜纸轻轻擦干，不论在任何情况下，不允许用擦镜纸以外的任何东西接触到棱镜，以免损坏它的光学平面。*如何鉴定卤代烃？卤代烃的亲核取代反应：与醇相似，卤代烃分子中的C-X键极性较大，易断裂，发生亲核取代反应：与硝酸银作用，卤原子被-ONO2取代生成硝酸酯和卤化银沉淀。 R Cl+ Ag ONO2 醇溶液 RONO2 + AgCl (白色沉淀) R Br+ Ag ONO2 醇溶液 RONO2 + AgBr (浅黄色沉淀) R I + Ag ONO2 醇溶液 RONO2 + AgI (黄色沉淀) 规律：卤代烃与硝酸银的醇溶液反应的活性:RIRBrRCl不同卤代烃的反应活性为：叔卤代烷仲卤代烷伯卤代烷此反应可以鉴别不同的卤代烃：运用卤代烷的不同反应活性所体现出来的不同反应速度（叔卤代烷立即生成卤化银沉淀，仲卤代烷较慢，伯卤代烷需加热才反应），可鉴别不同的卤代烷；利用产物不同沉淀的颜色也可鉴别不同卤原子。卤代烃与硝酸银反应外，还与水、氰、氨、醇等发生亲核取代反应，分别生成醇、腈、胺和醚： R X + H H O NaOH ROH + N