常州工程职院化学合成原料药开发教案02抗癌药枸椽酸他莫昔芬原料苯丙酮的仿制开发

苯丙酮制备之理论知识（一）*苯基-1-丙酮和苯基-2-丙酮的区别是什么？苯丙酮属于醛酮类有机化合物，醛和酮分子中都含有羰基官能团，它们都是羰基化合物。在羰基的两端都连有烃基的化合物叫做酮，羰基碳原子上至少连有一个氢原子的化合物叫做醛。可用如下通式表示。主要性质：它有两种位置异构体，（1）苯基­1­丙酮(phenyl­1­propanone)，简称苯丙酮又称为 1­苯基­1­丙酮，乙基苯基酮。为片状晶体或无色液体；熔点 18.6℃；沸点 218℃， 135°(8.0kPa)，相对密度 1.0996；折射率 1.5269；闪点 87℃。不溶于水，可溶于醇、醚、苯和甲苯。与三氧化铝作用可生成苯甲酸和醋酸，在乙醇中与钠作用可生成乙基苯基甲醇，与锌加盐酸或氢（加镍）作用生成丙苯。可由苯在三氯化铝催化下与丙酰氯反应或用三氧化铬氧化正丙苯制得；因有强烈、持久、愉快的香味，本品常用作香料和有机合成原料，制取医药利胆醇和抗癫痫药甲妥因。（2）苯基­2­丙酮(phenyl­2­propanone) ，简称苯基丙酮（1) (2) 苯基­2­丙酮：又称为苯基丙酮或苯基­2­丙酮。为无色液体；熔点­15℃；沸点 216.5℃，101(1.9kPa) ℃；相对密度 1.0157；折射率 1.5168。均不溶于水，能溶于醇、醚、苯。有酮的一般化学性质和苯环的亲电取代反应。可在乙酸钠存在下由苯乙酸与乙酐反应制得，用于有机合成，制取杀鼠剂敌鼠钠。 *枸椽酸他莫昔芬的知识产权保护情况如何？从中国国家知识产权局网上，查不到枸橼酸他莫昔芬的制备的专利，说明该药的制备已无专利保护；只能查到枸橼酸他莫昔芬缓释片、胶囊、分散片、口腔崩解片、微乳外用制剂等的制备方法。他莫昔芬的专利已在2003 年到期。 *枸椽酸他莫昔芬所属哪类新药？用途有哪些？该药所属新药类别：西药五类。申报进度：已报临床。剂型与规格：分散片（10mg）。 R­C­R' O (或H)由于乳癌在西方各国是一种高发性肿瘤疾病，所以，他莫昔芬一上市立即受到世界临床医学界的欢迎——1994 年销量已达 4.76亿美元，2001 年全球销售额为 10.24 亿美元，最高销售年份曾达到 16 亿美元以上。1999年，美国 FDA又将他莫昔芬追加批准为健康妇女预防乳腺癌的预防药。此后，全世界至少数千万名妇女服用过他莫昔芬。据生产商声称：在常年服用他莫昔芬的美国妇女中，乳腺癌发病率下降了50％以上，而安慰剂组乳腺癌发病率仅下降 2.7％。他莫昔芬的专利已在 2003 年到期，由于市场稳定，销售前景看好，故世界各地有不少公司纷纷仿制生产他莫昔芬原料药与制剂，其中最快仿制成功他莫昔芬的是美国的 Barr 公司。由该公司生产的他莫昔芬仿制药价格仅为原研药价格的 50％，这引起了阿斯利康的恐慌。为此，阿斯利康出资3600 万美元收买了 Barr 公司的他莫昔芬仿制药，故美国市场仍只有阿斯利康公司一家生产的他莫昔芬产品。尽管阿斯利康能垄断美国一国市场，但“青山遮不住，毕竟东流去”，待世界各地制药厂商纷纷仿制他莫昔芬原料药之时，阿斯利康公司也就无计可施了。虽然在 20世纪 90年代以后，西方制药厂商已开发出包括若干种单克隆抗体类抗乳腺癌新药和雷洛昔芬等“昔芬类” 升级换代产品，但由于他莫昔芬在国际市场上的良好声誉，所以，其年销售额始终保持在近 10 亿美元左右。但受仿制药的冲击以及美国医学界关于可提高妇女患子宫内膜癌几率质疑的巨大压力，阿斯利康已在 2006 年初正式宣布停产他莫昔芬。 2001 年以前，国内医院里销售的他莫昔芬制剂主要来自进口，因其价格较贵，故国内他莫昔芬年销售额只有数千万元人民币，与西方各国差距较大。因他莫昔芬是当时最好的抗乳癌药物，加上国内市场巨大的需求前景，故很多国内制药厂均在积极研制他莫昔芬原料药，自 2003 年他莫昔芬专利到期后，国内即有五六家企业同时上市他莫昔芬制剂（加上生产他莫昔芬原料药的化工厂，有关部门估计目前国内至少有十几家企业能生产他莫昔芬产品）。由于国产他莫昔芬制剂远比进口他莫昔芬便宜，故此药在国内销量从此扶摇直上，进口产品反而变成了配角。虽然国内医院在 2003年以后也陆续引进了英利昔单抗、利妥昔单抗等不少抗乳腺癌新药，但由于这些药物价格极其昂贵，故实际销量较小。据有关部门的统计，我国市场上已有 60多只抗肿瘤药物，但他莫昔芬作为一只性价比较高的抗乳癌药物，近几年来始终稳居我国抗肿瘤药物销售排名榜第 2 位。目前国内已有十几家制剂厂生产他莫昔芬制剂，其中产量较大的生产商有扬子江药业、南京先灵药业、上海华联制药。据悉，这3 家企业生产的他莫昔芬制剂约占我国他莫昔芬销售总额的 85％。全国生产他莫昔芬原料的企业约有七八家，产量较大的几家公司是三友医药辅料厂、苏瑞医药化工公司、恒瑞制药、上海齐奥化工和浙江的几家医药化工企业等。据悉，我国他莫昔芬原料药除内销外也有少量出口，且出口数量在逐年增加。2006年，他莫昔芬全球销售额仍高达 12亿美元，2007 年估计为 12 亿～13亿美元。据悉，他莫昔芬已成为国内医院的主力抗乳腺癌药物。但不可否认的是，他莫昔芬近年来在欧洲和美国市场已风光不再。在我国近年来亦已有多只抗乳腺癌新药来争夺其市场地位。由此看来，一度在国际医院市场上十分抢手的他莫昔芬似乎正走向穷途末路。但经济学家并不这么看。最近来自巴西的一项最新研究成果给处在重重包围中的他莫昔芬带来了新的希望。据国外医学杂志报道，巴西圣保罗大学的研究人员发现：作为抗乳腺癌药物使用的他莫昔芬竟然对治疗一种常见热带病——黑热病（又名“内脏型利什曼氏病”）有良好疗效。对此，西方经济学家认为，这一新发现无疑将为他莫昔芬销售注入新的原动力。目前，包括欧洲、美国和巴西等国医药研究机构均在积极从事他莫昔芬作为抗黑热病新药的前景探索。如果巴西所做的实验成功并能得到国际医学机构的认可，今后我国生产的他莫昔芬原料药有望大量出口至巴西、印尼、越南、泰国、菲律宾等利什曼氏原虫病猖獗的地区，以此取代传统的治疗利什曼氏症治疗药——对人体有毒性的葡萄糖酸锑。他莫昔芬如能作为抗黑热病新药上市，这一全新用途将催生他莫昔芬的新兴市场，届时，将为我国他莫昔芬原料药生产商带来新的机遇。 *枸椽酸他莫昔芬药品标准是什么？根据《中国药典》（2005 年版），柠檬酸他莫昔芬（枸椽酸他莫昔芬）国家标准如下：拼音名：Juyuansuan Tamoxifen 英文名：Tamoxifen Citrate 书页号：2000 年版二部­452 本品为(Z)­N， N­二甲基­2­〔4­(1，2­二苯基­1­丁烯基)苯氧基]—乙胺枸橼酸盐。按干燥品计算，含 C26H29NO.C6H8O7 不得少于 99.0％。【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。本品在冰醋酸中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中极微溶解，在水中几乎不溶。熔点本品的熔点(附录 C) Ⅵ为 142～148℃，熔融时同时分解。【鉴别】(1)取本品适量，加醋酐­吡啶(1:5)5ml，摇匀，置水浴上加热，溶液颜色由黄色变为红色。 (2)取本品，加无水乙醇制成每 1ml 中含 10 靏的溶液，照分光光度法(附录 A) Ⅳ测定，在 238nm与 278nm的波长处有最大吸收。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集 265 图)一致。【检查】干燥失重取本品，置 105℃干燥 4 小时，减失重量不得过 0.5％(附录 L) Ⅷ。 E­异构体照高效液相色谱法(附录 D) Ⅴ测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈­磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠 0.9g、N，N­二甲基辛胺 4.8g，加水至 1000ml，用 2mol/L 磷酸溶液调 pH 值至 3.0)(40:60)为流动相；检测波长为 240nm。理论板数按枸橼酸他莫昔芬峰计算应不低于 2000，E­和 Z­异构体峰的分离度应符合规定。测定法取本品适量，加流动相制成每 1ml 中含 0.2mg 的溶液，作为供试品溶液；另取 E­异构体对照品适量，加流动相制成每 1ml 含 1.0 靏的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各 20 靗，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如出现与对照品溶液相应的色谱峰，其峰面积不得大于对照品溶液主成分的峰面积(0.5％)。【含量测定】取本品约 0.35g，精密称定，加冰醋酸50ml，微温使溶解后，加结晶紫指示液 1 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于 56.36mg的 C26H29NO.C6H8O7。【类别】抗肿瘤药。【贮藏】遮光，密封，在干燥处保存。【制剂】枸橼酸他莫昔芬片 *醛和酮、羧酸的分类有哪些？命名原则有哪些？根据羰基所连接的烃基结构和方式不同，醛和酮可分类如下：醛和酮的命名（1）习惯命名法醛的习惯命名法与伯醇相似，只需把“醇”字改为“醛”字即可。例如：醛： —CH ，R—CH， CH ，CH 3 —CH=CH—CHO O O O 酮： —C—， R—C—R， C—R O O O ,正丁醇异丁醇苄醇正丁醛异丁醛苯甲醛蚁醛肉桂醛水扬醛二甲基酮甲基乙基酮（2）系统命名法其要点如下： (1) 选取主链（母体） (2) 确定主链碳原子的位次（编号） (3) 写名称将取代基的位次、数目、名称以及羰基的位次依次写在醛酮母体名称之前。 3­甲基戊醛 α，α′­二甲基­3­戊酮 3­正丙基­4­戊烯醛（β­甲基戊醛）（2，4­二甲基­3­戊酮）羧酸的结构与命名羧酸属于有机酸，是带有官能团羧基(­COOH)的有机化合物。羧基因能解离出氢离子而使羧酸具有酸性。羧酸按与羧基相连的烃基种类不同，分为脂肪族羧酸和芳香族羧酸；按烃基是否饱和，可分为饱和羧酸和不饱和羧酸；按羧基的数目，又可分为一元羧酸和二元羧酸等。羧酸(R­COOH)的命名：俗名命名法：如醋酸、草酸、水杨酸等。系统命名法：（1）选择含有羧基碳原子在内的最长碳链为主链，根据主链碳原子数目称为某酸；主链碳原子编号时，从羧基碳原子开始。（2）对于不饱和羧酸，选择含有羧基和重键在内的最长碳链为主链，称为某烯酸或某炔烃。（3）分子中含有脂环或芳环的羧酸，按羧基所连接位置的不同，母体选择有两种。羧基直接连在脂环上，在脂环烃后面加上“羧酸”（Carboxylic acid），“二羧酸”（dicarboxylic acid），“三羧酸”（tricarboxylic acid），作为母体，其它基团则作为取代基来命名。羧酸直接连在芳环上，在芳烃后面加上“甲酸”（carboxylic acid），“二甲酸”（dicarboxylic acid），“三甲酸”（tricarboxylic acid）作为母体，其它基团则作为取代基来命名，IUPAC中保留苯酸（benzoic acid）的俗名。（4）羧酸与侧链相连者，母体为脂肪酸，脂环或芳环作为取代基命名。（5）对于二元羧酸，选择含有二个羧基在内的最长碳链为主链，根据主链的碳原子数称为“某酸”（6）对于多元酸，选择连有最多羧基的碳链（不包括羧基）为主链，称为某多羧酸。英文命名：“tricarboxylic acid”，“tetracarboxylic acid”等加在相应烃名称后面。 HOH 2 CH 2 C CHCH 2 COOH Cl 5－羧酸－3－氯戊酸 H 3 C C C CH CH 3 CH 2 COOH 3－甲基－4己炔酸环己烷羧酸 COOH 4－甲基苯甲酸 HOOC CH CH COOH 丁烯二酸 HOOC CH 2 CH 2 CH COOH CH 2 C COOH OH COOH 2－羟基－1,2,4,5－戊四羧酸 COOH CH3苯丙酮制备之理论知识（二）*芳烃的命名原则？芳烃的命名： 1）当苯环上连有一个基团，如 R­、X­、­NO2（作为取代基）时，以苯环为母体，如甲苯、异丙苯、硝基苯、氯苯等。 2）当苯环上连有一个基团，如—CH=CH2、—C≡CH、