常州工程职院化学合成原料药开发教案04抗菌药左旋氧氟沙星原料(S)-(+)-2-氨基丙醇的跟踪开

学习情境二跟踪开发主导项目抗菌药左旋氧氟沙星原料（S）-（+）-2-氨基丙醇的跟踪开发任务一、撰写调研报告【教学策略】通过完成氧氟沙星的调研报告，使学生熟悉化学原料药跟踪开发的前期工作，以及调研报告的内容、要求，完成策略。【课时】1学时【教学过程】步骤1:试验员查阅资料，初步撰写调研报告，准备汇报。（课外完成）研发室主任布置任务，研发员接受任务后，开始第一项工作，以工作组为单位，运用互联网和图书资料查阅信息，并进行分析整理，组内讨论，初步撰写好调研报告，作好汇报的准备。步骤2：工作组提交调研报告各工作组派试验员代表汇报调研报告的内容。用A4纸，投影仪展示，每组4分钟。步骤3：讨论调研报告试验员对所呈现的上市化学原料药跟踪开发调研报告，按照药品名、药品标准、国内外专利权属状态、化药所属类型、国内外市场供求情况、制备方法等方面进行讨论，确定调研报告的各项内容。可能存在的问题：1．立项目的与依据描述不全。应包括药品的作用、市场需求情况、在临床中的地位、给药方式、拟生产剂型等方面进行描述，并阐述依据。2．对于跟踪开发，药品的创新性调查应包括国内外的专利情况，而不仅是国内的产权所属状态。相关资料：药品名：氧氟沙星英文名：Ofloxacin化学名：（-）9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸。结构式：O COOH O CH 3 N F N N H3C 分子式：C18H20FN3O4；分子量：361.38；CAS登录号：82419-36-1左旋氧氟沙星的来历及市场状况。资料查阅参考：1．中国药典（2005年版）2．朱宝泉等主编，新编药物合成手册（上、下卷），第一版。北京：化学工业出版社，20033．．：总结完善调研报告研发室主任结合调研报告的汇报情况，总结各试验员撰写较好的内容及不足，试验员完善调研报告。任务二、选择确定合成路线【教学策略】围绕选择确定（S）-（+）-2-氨基丙醇的合成路线，熟悉多步合成反应的工艺路线确定方法，学习手性化合物、对映异构体、醛、酮、羧酸及其衍生物的还原反应以及及醛、酮与格氏试剂加成等理论知识。【课时】3学时【教学过程】步骤1：认识原料（S）-（+）-2-氨基丙醇认识（S）-（+）-2-氨基丙醇的名称含义、结构，进而学习手性化合物的概念、立体异构体的分类、手性化合物的性质及对映异构体的表示方法及命名。任务驱动下的理论知识：1．（S）-（+）-2-氨基丙醇是什么物质？又称L-氨基丙醇，英文名称：(s)-(+)-2-amino-1-propanol，分子式：C3H9NO，分子质量：75.1102。无色粘稠液体，CAS：2749-11-2。沸点：173-176℃。其构型表示式为： CH3 CH2OH NH2 H 是右旋S构型手性化合物。2．什么是手性化合物？详见：刘军，张文雯等主编，有机化学，北京：化学工业出版社，2005。P66，P723．手性化合物具有什么性质？具有旋光性。详见：刘军，张文雯等主编，有机化学，北京：化学工业出版社，2005。P72-744．（S）-（+）-2-氨基丙醇中的“（S）”是什么意思？是对映异构体的构型表示方法。将2-氨基丙醇手性碳原子上所连的四个原子或基团按优先次序（-NH2，-CH2OH，-CH3，-H）排列后，将次序最小的H放在距离观察者最远处，使基与手性碳原子、眼睛三者成一线，按优先顺序观察其它三个基团，它们是反时针排列的，构型记为（S）。步骤2：汇报（S）-（+）-2-氨基丙醇的合成路线各工作组选派代表，根据选择好的合成路线，运用投影仪汇报各自所选定的合成路线，并简述原理。每组5分钟。步骤3：评价各工作组的合成路线研发室主任提出“手性药物的制法”，并做简要说明。试验员结合“合成路线选择评价表”，从原料利用率、原料供给、原料价格、合成路线长短、反应总收率、反应仪器及设备、中间体的分离与稳定、反应条件、安全性、环保、可行性等方面逐一评价羟基丙酮还原胺化、酯还原法、羧酸还原法三条合成路线。资料查阅参考：1．蒋锦，王玉成，郭慧源，（R，S）-2-氨基丙醇的制备，中国医药工业杂志，2006，37（1）2．陆宏国，朱宏林，周春红等，（S）-（+）-2-氨基丙醇合成工艺研究，中国新药杂志，2000，9（1）3．陈升，肖国民，陈绘如，L-2-氨基丙醇的新合成方法研究，化工时刊，2006，20（8）4．苗华，孙兰英，郭惠元，（S）-（+）-2-氨基丙醇的制备，中国医药工业杂志，1998，29（10）。任务驱动下的理论知识：1．（S）-（+）-2-氨基丙醇属手性化合物，其制备采用手性合成法还是手性拆分法？（S）-（+）-2-氨基丙醇手性化合物的制备总体上也是上述两种：一是先制得外消旋2-氨基丙醇,再用L-酒石酸或脂肪酶催化进行光学拆分。另一种是将相应的光学活性氨基酸或其衍生物进行还原。由于化学拆分法工艺不适合工业化大生产,还原具有光学活性的氨基丙酸最为简单实用，因此，具体实施过程中主要采用第二种方法。2．还原胺化的基本原理是什么？此合成路线是否可用于小试合成（S）-（+）-2-氨基丙醇？还原胺化是羰基转变为胺或取代胺基的最简捷途径。在还原剂存在下，羰基化合物与氨、伯胺或仲胺反应，分别生成伯胺、仲胺或叔胺。常用还原剂有催化氢化、活泼金属与酸、金属氢化物、甲酸及衍生物。（S）-（+）-2-氨基丙醇的制备过程中也用到此方法： CH3C O CH2OH NH 3 ,H 2 Ni CH3CHCH2OH NH2 此反应合成路线虽不长，但文献显示此反应收率不高（为52.8%），且催化氢化法的仪器设备要求、原料供给情况均不适宜实验室小试。3．醛、酮分子中羰基π键易断裂，发生还原反应，因此，醛、酮除发生还原胺化外，还有哪些其它还原反应？还原成醇：在一定条件下，醛还原得伯醇，酮还原得仲醇，还原的方法主要有金属氢化物还原和催化加氢两种。还原成烃：主要有克莱门森还原和沃尔夫－凯惜纳－黄鸣龙还原。4．酯还原制（S）-（+）-2-氨基丙醇合成路线的优缺点是什么？（S）-（+）-2-氨基丙醇的制备比较多地采用酯还原法。以L-丙氨酸为原料，经酯化得L-丙氨酸乙酯盐酸盐，再将此中间体酯基还原得产物。 CH3 C COOH NH2 H SOCl 2 EtOH CH3 C COOC 2 H 5 NH 2 H .HCl H 2 O CH3 C CH 2 OH NH 2 H 金属氢化物酯还原为醇，常用的还原剂是金属氢化物。在（S）-（+）-2-氨基丙醇的制备中LiAlH4、KBH4、NaBH4均有报导，它们各有利弊。LiAlH4还原能力强，反应过程简单，但价格贵，易燃易爆，操作危险，后处理麻烦；KBH4价格便宜，但收率偏低，消耗大；NaBH4还原能力强，但价格较贵。5．羧酸还原制（S）-（+）-2-氨基丙醇合成路线的优缺点是什么？羧酸还原是以氢化铝锂为还原剂，将羧酸还原为伯醇的方法，反应可在温和的条件下进行，即使位阻较大的酸，也能获得较好的收率；硼氢化钠通常不能还原羧酸，但在三氯化铝存在下，还原能力明显提高，也可将羧酸还原为醇；硼烷是选择性地还原羧酸为醇的优良试剂，条件温和，反应速度快，且不影响分子中的硝基、酰卤、卤素等基团，但不能还原羧酸盐。文献报导（S）-（+）-2-氨基丙醇可由（S）-（+）-2-氨基丙酸在氢化铝锂还原下获得，反应式如下： CH3C­COH O H NH2 CH3C­CH2OH H NH2 LiAlH 4 该方法工艺简单，但氢化铝锂价格昂贵，且较危险，后处理麻烦。步骤4：确定合成路线综合对三种合成路线的评价情况，按照“优质、高产、低耗、环保”的原则，选用羧酸酯化，再还原制备（S）-（+）-2-氨基丙酸需考虑酯化过程中使用SOCl2，产生SO2有害气体，如何进行尾气吸收或减少尾气生成，KBH4还原成本较低，已实现工业化，工艺成熟，宜选择。步骤5：总结制醇的常用方法醇可由多种含氧化合物如醛、酮、羧酸及其衍生物还原制得，还原的方法主要有：催化氢化和化学还原法。随着新的还原剂的层出不穷，化学还原法越来越具有条件温和、选择性好的特点。另外，醛、酮与格氏试剂反应也是制备醇较常用的方法，虽然不能用于制备（S）-（+）-2-氨基丙醇。任务三、确定小试方案【教学策略】围绕确定酯还原法制备（S）-（+）-2-氨基丙醇两步法的小试方案，熟悉多步合成反应的小试方案确定方法，学习O-酰化反应、还原反应的特征，以及反应中催化剂、还原剂对反应的影响。【课时】2学时【教学过程】步骤1：汇报小试方案各工作组派代表汇报各自初步拟定的小试方案，阐述思路及理由。运用文字投影仪，每组6 分钟。步骤2：确定酯化反应工艺条件 CH3 C COOH NH2 H SOCl 2 EtOH CH3 C COOC 2 H 5 NH 2 H .HCl H 2 O CH3 C CH 2 OH NH 2 H KBH 4 对各组汇报的小试方案，从原料配比、催化剂、控制副反应三个方面确定具体的酯化条件。任务驱动下的理论知识： 1．在 L­2­氨基丙酸与乙醇的反应是什么反应？如何使反应进行更完全？羧酸与醇的反应为O-酰化反应，即酯化反应的直接酯化法。该反应为一平衡反应，欲使反应有利于酯的生成，需采用过量的醇或酸，需使用催化剂。由于乙醇可作为该反应的溶剂，因此，选择乙醇过量，使L-2-氨基丙酸反应完全。 2．以二氯亚砜作催化剂对反应有何要求？选用二氯亚砜作催化剂，是由于二氯亚砜遇水或醇可分解生成氯化氢，催化效果好，操作简单，且降低了直接使用氢化氢作催化剂的腐蚀性。且分解产物为气态，后处理易分离。二氯亚砜活性较高，且不稳定，易分解放出有毒气体，必须在低温（本实验中选用0℃）下通过滴加进入反应体系，并安装尾气吸收装置。 3．酯化反应过程中可能会有哪些副反应？如何控制？高温下，氯化亚砜与酸生成酰卤；高温，酸性条件下，产物酯水解。控制副反应，应使酯化反应的温度控制在低温状态。步骤 3：确定酯化反应后处理方法中间体为一盐酸盐，固体。可直接从反应液中抽滤得到。但该盐的吸湿性强，很难得干燥品，故用无水乙醇溶解，作下步反应。步骤 4：确定还原反应工艺条件还原反应中以硼氢化钾作还原剂。该还原剂选择性好，常温对水、醇较稳定，可用水作溶剂，且还原反应温度不宜高。步骤 5：确定还原反应后处理方法反应液中除产品外，还有未反应的硼氢化钾、水、乙醇。运用硼氢化钾遇无机酸分解放出氢气的性质，加入稀盐酸，并使剩余的硼氢化钾转化为硼酸。多余的酸用氢氧化钠或乙醇钠中和（注意：不用碳酸钠或碳酸氢钠，因反应会放出大量二氧化碳气体，控制不好会导致冲料）。（S）-（+）-2-氨基丙醇在水中溶解性较大，其沸点为160℃，可由减压蒸馏得产品。步骤6：确定小试方案结合上述讨论，各工作组修改完善各自小试方案，写出具体小试步骤。任务四、打通合成路线【教学策略】围绕确定酯还原法制备（S）-（+）-2-氨基丙醇两步法的小试方案，熟悉多步合成反应的小试方案确定方法，学习O-酰化反应、还原反应的特征，以及反应中催化剂、还原剂对反应的影响。【课时】2学时【教学过程】步骤1：提出操作难点试验员提出方案实施时可能出现的难点及拟解决方案，供讨论及评判。步骤 2：操作注意事项研发室主任提出操作注意事项：减压蒸馏的操作要点。步骤 3：酯化反应L-2-氨基丙酸与乙醇在二氯亚砜催化下回流酯化，得L-氨基丙酸乙酯盐酸盐，并保存在乙醇中备用。步骤 4：还原反应L-氨基丙酸乙酯盐酸盐经硼氢化钾化学还原得粗产品，经减压蒸馏得（S）-（+）-2-氨基丙醇。步骤5：计算产率产品称重，计算产率。步骤6：测定旋光度，计算纯度由旋光仪测定产品旋光度，并据相关公式计算产品的大致纯度。任务五、优化小试方案【教学策略】围绕确定酯还原法制备（S）-（+）-2-氨基丙醇两步法的小试方案，熟悉多步合成反应的小试方案确定方法，学习O-酰化反应、还原反应的特征，以及反应中催化剂、还原