常州工程职院化学合成原料药开发教案05解热镇痛药原料阿司匹林的工艺改进开发

学习情境三工艺改进开发主导项目解热镇痛类药阿司匹林的工艺改进开发项目任务概述：AAA制药有限公司由于原有的阿司匹林生产工艺落后，生产成本接近市场报价，与我“普济药业有限公司”合作，要求我公司产品研发部在规定的时间内开发出具有市场竞争力的新合成工艺，以期能实现阿司匹林的重新投产。任务一、撰写立项书【教学策略】通过分析任务书，明确项目要求和研究方向，有重点地查阅文献资料，完成项目立项书。认识有机化合物乙酰水杨酸，了解阿司匹林国家标准，熟悉酯化反应催化剂，学习羧酸衍生物的分类、命名、化学性质及酚羟基的化学性质。【课时】2学时【教学过程】步骤 1：下达项目任务书产品开发室主任下达“阿司匹林合成工艺改进”任务书给各组产品试验员，任务书（详见..\表格 \项目任务书.doc）。步骤 2：研读任务书内容，明确项目要求试验员以组为单位，查阅阿司匹林的国家标准、理化性质，了解目标化合物的基本性质，完成阿司匹林资料表。相关资料：表一、阿司匹林资料表产品名称拼音：Asipilin英文名：Aspirin2-(acetyloxy)-Benzoicacid俗名：乙酰水杨酸、阿司匹林系统法命名：2-（乙酰氧基）苯甲酸结构式分子式C9H8O4分子量180.16外观本品为白色结晶或白色结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸稳定性遇湿气即缓缓水解。纯度（标准）含C21H30BrNO4不得少于99.5％熔点136-140℃溶解性本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。CAS号50-78-2市场售价纯度97%18000-20000元/吨纯度99%23000-25000元/吨纯度99.5%25000-30000元/吨鉴别（标准）(1)取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。（2）取本品约0.5g,加碳酸钠试液10ml,煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发出醋酸的臭气。（3）本品的红外吸收光谱应与对照的图谱（光谱集209图）一致。含量测定（标准）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg的C9H8O4检查（标准）溶液的澄清度：取本品0.50g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液变澄清。流离水杨酸：取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液[取盐酸溶液（9-100）1ml，加硫酸铁铵指示液2ml后，再加水适量使成100ml]1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液（精密称取水杨酸0.1g）,加水溶解后，加冰醋酸1ml,摇匀，再加水使成1000ml,摇匀，精密量取1ml,加乙醇1ml、水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀）比较，不得更深（0.1%）。易炭化物：取本品0.5g，依法检查（附录ⅧO）,与对照液（取比色用氯化钴液0.25g、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜0.40ml，加水使成5ml）比较，不得更深。炽灼残渣：不得过0.1%(附录ⅧN)重金属：取本品1.0g，加乙醇23mlr溶解后，加醋酸盐缓冲液（Ph3.5）2ml,依法检查(附录ⅧH第一法),含重金属不得过百万分之类别或用途解热镇痛非甾体抗炎药，抗血小板聚集药安全与贮藏密封，在干燥处保存制剂类型(1)阿司匹林片(2)阿司匹林肠溶片（3）阿司匹林肠溶胶囊（4）阿司匹林泡腾片（5）阿司匹林栓官能团—COOH（羧基）、（酯基官能团）化学性质（1）酸的通性；（2）酯化反应；（3）水解反应资料查阅参考：1．中国药典（2005年版）2．朱宝泉等主编，新编药物合成手册（上、下卷），第一版。北京：化学工业出版社，2003开发室主任点评各组资料表中出现问题，作相应的更正。各组资料表中出现的问题：1.阿司匹林系统命名易出错，开发室主任介绍羧酸衍生物的分类、命名；2.市场售价填写不具体，原料药的纯度与价格是密切相关的，提醒各组在查找阿司匹林售价时需注明纯度。开发室主任根据此点引导各组可适当提高产品纯度，以提高产品市场售价；3.化学性质填写欠全面，开发室主任从官能团羧基、酯基分析，介绍阿司匹林相关化学性质，并展开介绍羧酸衍生物的化学性质。任务驱动下的理论知识：1．羧酸衍生物有哪些？羧酸分子中羧基上的羟基被其他原子或原子团取代后生成的化合物称为羧酸衍生物，羧酸衍生物包括酰卤、酸酐、酯、酰胺，都含有酰基。2．羧酸衍生物是如何命名的？酰卤和酰胺根据酰基称为某酰某。酸酐的命名是在相应羧酸的名称之后加一“酐”字。酯的命名是根据形成它的酸和醇称为某酸某酯。3．羧酸衍生物有哪些常见化学性质？常见有水解反应、醇解反应、氨解反应，羧酸衍生物的水解、醇解、氨解反应都属于加成-消除反应历程，反应的难易主要取决于离去基团的离去能力。试验员研读、讨论任务书中客户对该项目提出的要求，以组为单位汇报讨论结果，开发室主任点评，试验员明确客户对改进后的阿司匹林合成新工艺的具体要求。各组汇报中出现的问题主要是对本项目要求理解不全面。该项目要求工作组在保留原工艺合成路线的基础上，改进优化旧工艺，改进后的新工艺要达到如下要求：（1）合成成本上要低于旧工艺；（2）产品总收率要有所提高，高于旧工艺总收率55%；（3）旧工艺产品成色泛黑，纯度只有97.2%；新工艺产品纯度要高于97%且产品外观要求为白色结晶状固体；（4）新工艺操作要求简单，对设备要求比较低，常压下反应；（5）新工艺各反应条件参数需进行优化，在最优条件下合成阿司匹林。根据分析任务书具体要求，试验员了解该项目需分两大步完成：（1）改进阿司匹林合成旧工艺；（2）优化改进后的新工艺。步骤3：分析旧工艺，明确研究方向试验员分析旧工艺反应原料的性质，完成反应原料物理性质和化学性质表。开发室主任从原料水杨酸物质结构入手，介绍酚羟基的化学性质。分析旧工艺催化剂的不足、分析旧工艺反应相关工艺参数和后处理方法，指出旧工艺在工艺条件参数和后处理方法上需改进之处。旧工艺工艺参数及后处理须改进之处：1．原料配比需改进，酸酐易挥发损耗，加入量需提高；2．反应时间过短，反应不完全；3．反应温度过高，易聚合增加副反应，产品成色泛黑；4．后处理加水量过大，粗品易损耗，收集不完全；试验员分析旧工艺产品精制方法，指出精制方法需改进，乙醇对阿司匹林溶解度过大，造成提纯损耗，产品结晶不完全。开发室主任总结旧工艺分析结果，与试验员共同讨论出提出该项目的研究重点：1．改进反应催化剂，寻找新型催化剂代替浓硫酸；2．优化工艺条件参数，包括原料配比、反应时间、反应温度、后处理加水量；3．改进产品精制方法，提高精制收率。任务驱动下的理论知识：酚羟基一般具有哪些化学性质或能发生哪些化学反应？酚羟基一般具有弱酸性，能发生成醚、成酯反应，FeCl3的显色反应，氧化反应，芳环上的取代反应等化学反应试验员初步认识旧工艺反应路线，完成旧工艺反应路线分析表，开发室主任从分析旧工艺反应原理引入，介绍酯化反应、水解反应。任务驱动下的理论知识：1．什么是酯化反应？在醇或酚的羟基氧原子上引入酰基制取酯的化学过程，称为酯化反应，也可称为氧酰化反应。酯类物质可广泛地应用于香料、医药、农药、增塑剂、染料和溶剂。反应通式如下： ROH R 1 COZ R 1 COOR HZ + + 式中：ROH可以是醇或酚，R1COZ是酰化剂。根据酰化剂的不同可将酯化反应分为羧酸法、酸酐法、酰氯法及酯交换等。2．什么是水解反应？有机化合物与水发生复分解反应或加水分解反应称为水解反应。通式：XY+HOH→HY+XOH水解反应类型主要有酯水解、醚水解、酰胺水解、腈水解、亚胺水解、卤烃水解、磺酸物水解、羧酸衍生物水解。开发室主任引领试验员分析旧工艺的反应催化剂，指出催化剂加入的必要性及旧工艺催化剂浓硫酸存在的缺点。3．使用浓硫酸催化有何缺点？（1）催化效果差，收率较低(65%～70%),腐蚀设备,有排酸污染。（2）操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性,反应要严格控制其加入速度和搅拌速度,否则会导致反应物碳化。(3)粗产品干燥时,由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化,引起产品成色不好。(4)产品不能加热干燥,否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。步骤4：查阅相关资料，完成立项书试验员提出立项书填写存在的困难，开发室主任予以解决。试验员提出的主要困难：1．立项依据和目标此部分主要填写该项目研究目的、意义，研究内容，研究的技术目标和经济目标。2．项目研究的技术线路及技术关键此部分各组主要填写该项目的具体工作流程，写清关键技术。3．项目研究已具备的基础和条件此部分主要填写现有的工作基础（本课题已作了哪些工作）、实验室仪器设备条件。试验员以组为单位，在明确项目研究方向的前提下，有重点的查阅相关资料，分工完成该项目的立项书（详见..\表格\立项书.doc），打印成册，上交给开发室主任。任务二、确定旧工艺的改进方案【教学策略】通过确定工艺改进方法——设计工艺改进方案——确定合成新工艺，学习仿制药的工艺改进过程，了解合成阿司匹林催化剂的发展，熟悉合成工艺改进的一般方法，学习水解反应原理、分类。【课时】2学时【教学过程】步骤 1：确定旧工艺的具体改进处试验员以组为单位根据所查文献资料，了解阿司匹林合成催化剂，比较各催化剂的优缺点，确定阿司匹林合成反应催化剂（各组所选催化剂可以不同）。相关资料：表二、阿司匹林合成用催化剂催化剂种类催化剂收率催化剂优缺点AlCl372.6%BiCl368.3%消除了环境污染，产品质量较好，但收率中等三氯稀土85.5%其优点在于反应催化剂重复利用3次，产率不变，但较贵的价格是其缺点。活性二氧化锡固体酸81.6%活性二氧化锡性质稳定，操作安全，所得产品容易分离,回收的二氧化锡除去少量杂质可重复使用。对甲苯磺酸94.4%为固体有机酸，经济易得，污染少，收率高，操作方便，具有较好的工业化前景。酸性催化剂酸性无机盐NaH2PO476%酸性无机盐较温和，用量少，不腐蚀设备，反应过程以固相存在，反应完毕经热过滤即可与产品分离，符合绿色化学要酸性无机盐NaHSO487%求。酸性活化膨润土90.4%收率高，催化剂可反复使用，成本低，不污染环境，是一种绿色催化剂。但酸性膨润土需要一个制备过程。氢氧化钾90%产品中过敏性物质含量减少且产品收率高。无水碳酸钠71%减小了对设备的腐蚀和对环境的污染。吡啶80.2%催化效果优良，收率高，适合工业化生产，但较易吸水形成共沸物，使反应温度较难控制，且反应中产生难闻的气味醋酸钠81.9%碱性催化剂苯甲酸钠82.8%催化活性高，反应安全，后处理简单，是一类较好的环境友好催化剂。其它催化剂维生素C87%反应速度快，操作简单，催化剂无需回收，反应条件温和不腐蚀仪器设备，对环境无污染。试验员以组为单位讨论并确定阿司匹林的精制方法，即选用“乙醇--水”作混合重结晶溶剂，活性炭脱色精制产品，以提高产品的成色和纯度。任务驱动下的理论知识：1.固体有机化合物提纯一般有哪些技术？一般有重结晶技术和干燥技术。2.合成工艺改进的一般方法有哪些？合成工艺改进的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。合成工艺改进一般从以下几方面考虑：（1）改进反应原料；（2）改进反应溶剂；（3）改进反应温度；（4）改进加料方式；（5）改进分离操作；（6）改进体系酸碱强度；（7）改进催化剂步骤2：设计阿司匹林合成工艺改进方案各工作组讨论，确定工艺条件：阿司匹林合成的较佳原料配比为水杨酸：酸酐在1：2.5～1.3.5。所选催化剂的具体用量、投料方式，并根据催化体系确定相应的反应温度（一般在70～80℃）和反应时间(一般在30～40分钟)。后处理中冷却水的加入量每1克理论产品加入水10ml。混合重结晶溶剂水和乙醇的配比(1:1)及具体用量确定方法。工作组根据讨论结果设计并上交阿司匹林合成工艺改进方案。步骤3：确定阿司匹林合成新工艺