常州工程职院化学合成原料药开发课件02抗癌药枸椽酸他莫昔芬原料苯丙酮的仿制开发

《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程任务一撰写调研报告项目二抗癌药枸椽酸他莫昔芬原料苯丙酮的仿制开发《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î项目任务单抗癌药枸椽酸他莫昔芬原料苯丙酮的仿制开发任务单项目完成时间：三个工作日任务编号：200901X02 工作任务：现需要制备1kg抗癌药枸椽酸他莫昔芬原料苯丙酮。要求在三个工作日中完成，产品为无色透明液体，纯度90%以上。以工作组为单位学习该项目，以工作小组（2人/组）完成制备过程。产率＞65%提交材料：1．枸椽酸他莫昔芬碱调研报告； 2．枸椽酸他莫昔芬仿制路线；3．苯丙酮小试方案；4．苯丙酮实验报告（含检测报告）；5．产品制备优化方案；6．苯丙酮优化实验报告（含检测报告）；7．苯丙酮制备最终工艺。费用承担部门：研发室部门：产品研发室任务承接者：（学生名）费用承担部门：研发室部门：产品研发室任务布置者：（老师名）《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î教学过程初步撰写调研报告初步撰写调研报告 1 1 1 提交调研报告提交调研报告讨论调研报告讨论调研报告完善调研报告完善调研报告 2 2 3 3 4 4《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î布置调研报告抗癌药枸椽酸他莫昔芬调研报告六、化药分类所属类别五、药品创新性调查四、目标化合物与原料药的关系三、立项目的与依据二、性状与作用一、药品名称通用名：英文名：汉语拼音：主要成份化学名称：结构式：命名依据：《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 • 1．全新用途将催生他莫昔芬的新兴市场，《制药原料及中间体》， 2008年第11期 • 2． （ChemBLink 化学品数据库及供应商） • 3．； •  • 4．中国药典（2005年版）； • 5．（国家知识产权局） • 药品注册管理办法；药物非临床研究质量管理规范认证管理办法。 • 7． • 8．朱宝泉等主编，新编药物合成手册（上、下卷），第一版。北京：化学工业出版社，2003 • 9．刘军，张文雯等主编，有机化学，北京：化学工业出版社，2005 î撰写调研报告参考资料《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程抗癌药枸椽酸他莫昔芬的基本情况•通用名称:枸椽酸他莫昔芬片 ,又名柠檬酸他莫昔芬,三苯氧胺、诺瓦得士. •汉语拼音: Juyuansuan Tamoxifen Pian •英文名: Tamoxifen Citrate •性状:本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。本品在冰醋酸中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中极微溶解，在水中几乎不溶。本品的熔点为142～ 148℃，熔融时同时分解。•制剂:枸椽酸他莫昔芬片缓释片、胶囊、分散片、口腔崩解片、微乳外用制剂•中西药分类:西药五类•化学成分:本品为(Z)­N， N­二甲基­2­〔4­(1，2­二苯基­1­丁烯基)苯氧基]—乙胺枸橼酸盐。按干燥品计算，含C26H29NO.C6H8O7不得少于99.0％。•分子式与分子量: C 26 H 29 NO.C 6 H 8 O 7 563.64 ，•药理作用:抗肿瘤药•结构式：î撰写调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î撰写调研报告枸椽酸他莫昔芬的国内、国外市场概况 • 自2003年他莫昔芬专利到期后，国内即有五六家企业同时上市他莫昔芬制剂（加上生产他莫昔芬原料药的化工厂，有关部门估计目前国内至少有十几家企业能生产他莫昔芬产品）。由于国产他莫昔芬制剂远比进口他莫昔芬便宜，故此药在国内销量从此扶摇直上，进口产品反而变成了配角。•我国枸椽酸他莫昔芬原料药除内销外也有少量出口，且出口数量在逐年增加。2006年，他莫昔芬全球销售额仍高达12亿美元，2007年估计为12亿～13亿美元。据悉，他莫昔芬已成为国内医院的主力抗乳腺癌药物。但不可否认的是，他莫昔芬近年来在欧洲和美国市场已风光不再。在我国近年来亦已有多只抗乳腺癌新药来争夺其市场地位。•据有关部门的统计，我国市场上已有60多只抗肿瘤药物，但他莫昔芬作为一只性价比较高的抗乳癌药物，近几年来始终稳居我国抗肿瘤药物销售排名榜第2位《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î撰写调研报告药品所属类别，知识产权保护情况 • 枸椽酸他莫昔芬所属新药类别：西药五类。申报进度：已报临床。 • 从中国国家知识产权局网上，查不到枸橼酸他莫昔芬的制备的专利，说明该药的制备已无专利保护；只能查到枸椽酸他莫昔芬片缓释片、胶囊、分散片、口腔崩解片、微乳外用制剂等的制备方法。 • 枸椽酸他莫昔芬的专利已在2003年到期，由于市场稳定，销售前景看好，故世界各地有不少公司纷纷仿制生产他莫昔芬原料药与制剂。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程目标化合物与原料药的关系 • 新编药物合成手册(化学工业出版社，2003年8 月，朱宝泉等编写)下卷P1280­1281，介绍了柠檬酸他莫昔芬的合成方法共6种，其中方法5就是用苯丙酮为原料来制备的。过程如下： • 4­(2­二甲胺基乙氧基)二苯甲酮 + 苯丙酮→他昔昔芬→枸椽酸他莫昔芬他莫昔芬(1:1) • 可见，苯丙酮是合成枸椽酸他莫昔芬的重要原料。î撰写调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程苯丙酮的主要物理性质及用途 • 名称：苯基­1­丙酮(phenyl­1­propanone)，简称苯丙酮，又称为1­苯基­1­丙酮，乙基苯基酮。构造简式（结构式）： C 9 H 10 O，分子量：134.18 。 • 为片状晶体或无色液体；熔点18.6℃；沸点218℃， 135°(8.0kPa)，相对密度1.0996；折射率1.5269；闪点87℃。 • 不溶于水，可溶于醇、醚、苯和甲苯。 • 与三氧化铝作用可生成苯甲酸和醋酸，在乙醇中与钠作用可生成乙基苯基甲醇，与锌加盐酸或氢（加镍）作用生成丙苯。可由苯在三氯化铝催化下与丙酰氯反应或用三氧化铬氧化正丙苯制得；因有强烈、持久、愉快的香味，本品常用作香料和有机合成原料，制取医药利胆醇和抗癫痫药甲妥因。î分析目标化合物《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程苯丙酮属于哪类有机化合物？ • 醛和酮均含有羰基官能团î分析目标化合物 • 羰基碳原子上同时连有两个烃基的叫酮。苯丙酮属于酮类化合物。 • 羰基碳原子上至少连有一个氢原子的叫醛： • —CHO 或叫醛基 O R H O R R an aldehyde an ketone《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程醛和酮类化合物如何命名？（1）习惯命名法î分析目标化合物（2）系统命名法正丁醇异丁醇苄醇 (1) 选取主链（母体） (2) 确定主链碳原子的位次（编号）（3) 写名称将取代基的位次、数目、名称以及羰基的位次依次写在醛酮母体名称之前。 3­甲基戊醛α，α′­二甲基­3­戊酮 3­正丙基­4­戊烯醛《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程存在的主要问题•从药典上查到的枸椽酸他莫昔芬的共6种合成方法，但是每种合成方法的原理不清楚。 • 对于苯基­1­丙酮和苯基­2­丙酮的性质有些混淆。 • 中国国家知识产权局专利如何检索不太熟练；对于枸椽酸他莫昔芬化合物的知识产权保护情况的原因不清楚。 • 醛酮类化合物的命名原则不太会用。î点评调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程提交优秀调研报告各工作组江报展示报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程任务二选择确定仿制路线项目二抗癌药枸椽酸他莫昔芬原料苯丙酮的仿制开发《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î教学过程工作组汇报苯丙酮的合成路线工作组汇报苯丙酮的合成路线 1 2 2 评价各工作组的合成路线评价各工作组的合成路线确定苯丙酮的仿制路线确定苯丙酮的仿制路线总结总结 3 3 4 4 5 5 查阅苯丙酮的合成路线查阅苯丙酮的合成路线 1 1《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程刘湘，刘士荣编，有机化学实验，北京：化学工业出版社，2007 高占先主编，有机化学实验，北京：高等教育出版社，2005 丁敬敏主编，《化学实验技术Ⅰ》化学工业出版社 2002年7月刘军，张文雯等主编，有机化学，北京：化学工业出版社，2005 武引文等，苯丙酮合成工艺改进J，河北化工，1997 年第4 期：18­19 达世禄. 色谱学导论 M. 武汉:武汉大学出版社，1999年，1 – 14 李瑞萍，李丽娥，蔡涛. 苯丙酮含量测定方法探讨J . 湖北三峡学院学报， 2000 ，22 5 :50 ­ 52 章思规主编.实用精细化学品手册有机卷下 M. 北京化学工业出版社，1996年， 2033 ­ 2034 苯丙酮生产技术简介，化工科技，第8卷：74 国家药典委员会编.中国药典第二部 M.北京:化学工业出版社，2000年，367 – 368 î查阅合成路线­参考资料《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程工作组汇报的合成路线(主要有5种) î汇报合成路线 + CH3CH2COCl AlCl 3 COCH2CH3 + HCl [1­2] + CH 3 CH 2 CN CCH2CH3 MgBr NH COCH2CH3 [3] + CH 3 CH 2 COOH C­ COOH O COCH2CH3 +Fe + +CH3CH2COCH2CH3 [4] + CH3CH2COOLi CCH2CH3 Li COCH 2 CH 3 [5] OLi OLi《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î评价合成路线合成路线的选择因素之一结论安全和环保收率高低实验室条件原料价格及采购催化剂弗氏反应的条件反应的难易反应原理优缺点具体内容比较项《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î选择仿制路线比较认为：•文献1、2的方法比较好，因为其收率较高84%，操作简单。•文献3收率虽然较高83%，但原料涉及到格氏试剂合成，原料溶剂要求十分严格，操作困难。•文献4副产物多，收率太低，分离技术复杂。•文献5收率较好82%，但反应时间长达24h。•文献6在文献1基础上进行改进：文献1中反应结束后需水蒸汽蒸馏，文献6改为萃取操作，改进后的工艺时间缩短，能耗降低，溶剂又可回收反复使用，收率由84%提高到88.6%，但是用苯萃取带来的溶剂的回收问题，需考虑回收或废水处理的问题。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程合成路线的选择原则—— î确定仿制路线综合上述考虑，考虑到实验室的条件、原料的采购、环保问题，采用方法1或2较为可行。总结实验室有机合成路线的原则：优质、高产、低耗、可行。 +CH 3 CH 2 COCl AlCl 3 COCH 2 CH 3《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 • 大多数芳烃含有苯的六碳环结构,少数称非芳烃的都具有结构,性质与苯环相似的芳环. • 芳环上 (1)不易发生加成反应, (2)不易氧化, (3)而容易起取代反应. • 1．合成苯丙酮的原料“苯”，它属于哪类有机化合物？î任务驱动下的理论知识《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程芳烃按其结构分为三类：芳