常州工程职院化学合成原料药开发课件04抗菌药左旋氧氟沙星原料(S)-(+)-2-氨基丙醇的跟踪开

《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程任务一撰写调研报告项目抗菌药左旋氧氟沙星原料（S）­（+）­2­氨基丙醇的跟踪开发《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î项目任务单抗菌药原料（S）­（+）­2­氨基丙醇的制备任务单项目完成时间：四个工作日任务编号：200901X04工作任务：现需要制备100克抗菌药左旋氧氟沙星的原料（S）-（+）-2-氨基丙醇。要求在四个工作日中完成，产品为无色透明液体，纯度98.5%以上。以工作组为单位开发该项目，以工作小组（2人/组）完成制备过程。产率＞70%。提交材料：1．氧氟沙星调研报告；2．（S）-（+）-2-氨基丙醇合成路线；3．（S）-（+）-2-氨基丙醇小试方案；4．（S）-（+）-2-氨基丙醇实验报告（含检测报告）；5．产品制备优化方案；6．（S）-（+）-2-氨基丙醇优化实验报告（含检测报告）；7．（S）-（+）-2-氨基丙醇制备最终工艺。费用承担部门：研发室部门：产品研发室任务承接者:(学生名)费用承担部门：研发室部门：产品研发室任务布置者:(老师名)《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î教学过程提交调研报告提交调研报告 1 1 1 讨论调研报告讨论调研报告总结完善调研报告总结完善调研报告 2 2 3 3《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程参考资料化药注册分类及临床试验的病例数要求 http：//  http：//  sipo.gov.cn/sipo2008/zljs/hyjs­ jieguo.jsp 朱宝泉等主编，新编药物合成手册（上、下卷），第一版。北京：化学工业出版社，2003。国家药典委员会编.中国药典第二部 M.北京:化学工业出版社，2005年î讨论调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程氧氟沙星的基本情况•名称:氧氟沙星•汉语拼音: Yangfushaxing •英文名: Ofloxacin •性状:本品为白色至微黄色结晶性粉末；无臭、味苦；遇光渐变色。本品在三氯甲烷中略溶，在甲醇中微溶；在冰醋酸中易溶，在稀酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液中略溶。比旋度为­1°至+1°。•制剂:（1）氧氟沙星片（2）氧氟沙星胶囊（3）氧氟沙星眼膏（4）氧氟沙星氯化钠注射液（S）氧氟沙星滴耳液（6）氧氟沙星滴眼液•中西药分类:西药•化学成分:本品为（±）­9­氟­2，3­二氢­3­甲基­10­（4­甲基­1­哌嗪基）­7­氧代­7H­吡啶并[1，2，3­de]­[1，4]苯并噁嗪­6­羧酸。按干燥品计算，含C18H20FN3O4不得少于 98.5%。•分子式与分子量: C18H20FN3O4 361.38 •药理作用:喹诺酮类抗菌药î讨论调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î讨论调研报告市场供求情况参考•1999年以来，各种左氧氟沙星迅速占领国内医院市场，至2003年，左氧氟沙星已夺走从前风光一时的头孢曲松的位置成为国内医院抗感染药物排行榜的首位药物。•在2001~2003这短短3年时间里，左氧氟沙星制剂在国内医院销售年增长率高达70％～80％。•至2005年，左氧氟沙星因其在抗感染领域的出色表现当之无愧地成为国内抗感染药物中的“新霸主”。它也是我国城市医院用药中20只畅销药品中的头号和唯一的喹诺酮类药物。•无论在国外还是国内的医院中，左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山”。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程目标化合物与原料药的关系•氧氟沙星原料药制法：以2,4,5-三氟-3-硝基苯甲酰氯为原料,经氯化取代得2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰氯,与格氏试剂发生取代后,在酸性条件下脱羧得单酯；单酯经醚化，（S）-（+）-2-氨基丙醇胺化、环合得环合物，再经水解、哌嗪化得产品。•（S）-（+）-2-氨基丙醇为制备氧氟沙星的重要原料。î讨论调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程左旋氧氟沙星的知识产权保护情况•左氟沙星最早由日本第一制药株式会社于1994年首先研究出来并在日本上市。1995年日本第一制药生产的左氟沙星原料药和片剂获准进入中国市场，进口注册证号X950251。î撰写调研报告 • 1997年，浙江新昌制药在我国首先开发成功左氟沙星原料药并获准新药证书。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程存在的主要问题 • 立项目的与依据描述不全。应包括药品的作用、市场需求情况、在临床中的地位、给药方式、拟生产剂型等方面进行描述，并阐述依据。 • 对于跟踪开发，药品的创新性调查应包括国内外的专利情况，而不仅是国内的产权所属状态。î讨论调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程任务二选择确定合成路线项目一抗菌药左旋氧氟沙星原料（S）­（+）­2­氨基丙醇的跟踪开发《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î教学过程 1 汇报（S）­（+）­2­氨基丙醇合成路线汇报（S）­（+）­2­氨基丙醇合成路线评价各工作组的合成路线评价各工作组的合成路线确定合成路线确定合成路线 2 2 3 3 4 4 认识原料（S）-（+）-2-氨基丙醇认识原料（S）-（+）-2-氨基丙醇总结醇的制备方法总结醇的制备方法 5 5 1 1《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程手性化合物î认识原料 • 手性化合物是由同分异构体中的对映异构产生的，这类化合物的空间构型像人的左右手一样，非常相似，却不能重合，互为实物与镜像的关系，这种特性称为手性，这类化合物称为手性化合物。 • 凡是手性分子，必有互为镜像关系的两种构型，即左旋、右旋。这种互为镜像关系的构型异构叫做对映异构体。可见，手性分子必然存在着对映异构现象。或者说，分子的手性是产生对映异构的必要条件。而分子是否有手性，与分子的对称性有关。一般，不存在对称面和对称中心的分子是手性分子，但不一定是不对称分子。 C H 3 C C H 2 O H N H 2 H *《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程手性化合物的性质­­­­­­旋光性 • 具有旋光性的物质叫做旋光性物质或光活性物质。 • 能使偏振光的振动平面向右（顺时针方向）旋转的物质叫做右旋物质，反之叫做左旋物质。 • 通常用（+）表示右旋，用（­）表示左旋。右旋体和左旋体使偏振光旋转的角度一样，只是方向相反。î认识原料 • （+）­2­氨基丙醇和（­）­2­氨基丙醇的比旋光度分别为： • （+）­2­氨基丙醇[α] 25 D =+19° • （­）­2­氨基丙醇[α] 25 D =­19°。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程手性化合物构型表示法 • D­L标记法在型的旋光异构体中，按系统命名原则，将其主链竖向排列，以氧化态较高的碳原子（或命名中编号最小的碳原子）放在上方，写出费歇尔投影式。取代基（X）在碳链右边的为D型，在左边的为L型。î认识原料 R X H R '《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程手性化合物构型表示法­­­­­­R­S标记法 • 根据次序规则，将手性碳原子上所连的四个原子或基团（a,b,c,d）按优先次序排列。设： a＞b＞c＞d ； • 将次序最小的原子或基团（d）放在距离观察者视线最远处，并令其（d）和手性碳原子及眼睛三者成一条直线，这时，其他三个原子或基团（a,b,c）则分布在距眼睛最近的同一平面上； • 按优先次序观察其它三个原子或基团的排列顺序，如果a­b­ c按顺时针排列，该化合物的构型称为R型，如果a­b­c按反时针排列，则称为S 型。î认识原料《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程参考资料î评价合成路线中文期刊网  苗华，孙兰英，郭惠元，（S）­（+）­2­氨基丙醇的制备，中国医药工业杂志，1998，29（10）陈升，肖国民，陈绘如，L­2­氨基丙醇的新合成方法研究，化工时刊，2006，20（8）陆宏国，朱宏林，周春红等，（S）­（+）­2­氨基丙醇合成工艺研究，中国新药杂志，2000，9（1）蒋锦，王玉成，郭慧源，（R，S）-2-氨基丙醇的制备，中国医药工业杂志，2006，37（1）《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程手性化合物的制备方法 • 先制得外消旋2­氨基丙醇,再用L­酒石酸或脂肪酶催化进行光学拆分。 • 将相应的光学活性氨基酸或其衍生物进行还原。î评价合成路线 • （S）­（+）­2­氨基丙醇的制备采用第二种方法。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î互评仿制路线合成路线的选择因素《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程还原胺化 • 在还原剂存在下，羰基化合物与氨、伯胺或仲胺反应，分别生成伯胺、仲胺或叔胺。 • 常用还原剂：催化氢化、活泼金属与酸、金属氢化物、甲酸及衍生物。î评价合成路线 CH 3 C O CH 2 OH NH 3 ,H 2 Ni CH 3 CHCH 2 OH NH2 • 还原胺化是羰基转变为胺或取代胺基的最简捷途径。 • 反应收率不高（文献值52.8%），且催化氢化法的仪器设备要求、原料供给情况均不适宜实验室小试。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程认识有机含氮化合物 • 芳硝基化合物:硝基直接与芳环相连的一类化合物î任务驱动下的理论知识 Fe,HCl NH 2 NO 2 加硝基还原是制备胺的主要方法之一。 • 腈:分子中含有官能团氰基（—C≡N）的有机化合物 RCN+2H 2 O 100~200℃ RCOOH+NH 3 RCN [H] RCH 2 NH 2 腈水解生成羧酸；还原生成伯胺。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程认识有机含氮化合物胺:氨分子中的氢原子被烃基取代而生成的一系列衍生物。氨分子中一个氢原子被取代，则为伯胺；二个被取代为仲胺；三个氢原子被取代为叔胺。铵盐分子中的四个氢原子被四个羟基取代后的产物叫做季铵盐，其相应的氢氧化物叫做季铵碱。 [(CH3)4N] X 铵盐î任务驱动下的理论知识 [(CH 3 ) 4 N] X 季铵盐 [(CH 3 ) 4 N] X 季铵碱 • 胺是弱碱，可与酸发生中和反应生成盐而溶于水，生成的弱碱盐与强碱作用又可使胺游离出来。 NH 2 NaOH HBr NH 2 NH 3 Br《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程酯还原制醇 • 以L­丙氨酸为原料，经酯化得L­丙氨酸乙酯盐酸盐，再将此中间体酯基还原得产物。 • 常用还原剂：金属氢化物。如LiAlH 4 、KBH 4 、NaBH 4 等。î评价合成路线 • LiAlH 4 还原能力强，反应过程简单，但价格贵，易燃易爆，操作危险，后处理麻烦； • KBH 4 价格便宜，但收率偏低，消耗大； • NaBH 4 还原能力强，但价格较贵。 CH 3 C COOH NH2 H SOCl 2 EtOH CH 3 C COOC 2 H 5 NH 2 H .HCl H 2 O CH 3 C CH 2 OH NH 2 H 金属氢化物《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程羧酸还原制醇 • 在还原剂作用下，将羧酸还原为伯醇。 • 常用还原剂：硼氢化物、硼烷。î评价合成路线 • 该方法工艺简单，但氢化铝锂价格昂贵，且较危险，后处理麻烦。 CH 3 C­COH O H NH 2 CH 3 C­CH 2 OH H NH 2 LiAlH 4《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程醛、酮的还原反应还原成醇 1）金