常州工程职院化学合成原料药开发课件05解热镇痛药原料阿司匹林的工艺改进开发

《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程任务一撰写立项书项目五解热镇痛类药阿司匹林的工艺改进开发《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î教学过程下达项目任务书下达项目任务书 1 1 研读任务书内容，明确项目要求研读任务书内容，明确项目要求分析旧工艺，明确研究方向分析旧工艺，明确研究方向查阅相关资料，完成立项书查阅相关资料，完成立项书 2 2 3 3 4 4《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î1.下达任务书任务书1．阿司匹林合成工艺改进项目立项书2.阿司匹林合成工艺改进方案；3．阿司匹林合成新工艺正交优化设计方案；4．阿司匹林合成新工艺优化试验计划5．阿司匹林合成新工艺最优方案6．阿司匹林产品检测报告；7．项目总结项目提交材料 “普济药业有限公司”产品研发部承接单位（组）原料及配比：水杨酸：酸酐=1：1.5催化剂：浓硫酸反应操作：加热回流，85℃恒温下反应15分钟后处理：加水，冷却，抽滤得粗品，按照理论产品质量计算，每1克理论产品加水25ml.精制方法：乙醇作重结晶溶剂，每1克粗品加入1.5ml乙醇重结晶产品收率：55%（以原料水杨酸计算）产品纯度：97.2%，成色泛黑阿司匹林旧工艺改进AAA制药有限公司原有的阿司匹林合成旧工艺，优化改进工艺。优化后的新工艺在成本、产品收率、产品纯度方面要优于旧工艺，达到AAA制药有限公司的安全要求、环保要求。项目要求一周项目完成时间AAA制药有限公司项目来源解热镇痛类药阿司匹林的合成工艺改进项目名称《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程各组完成阿司匹林资料表中出现的问题汇总： • ①. 阿司匹林系统命名易出错，对羧酸衍生物的分类、命名了解不具体； • ②. 市场售价填写不具体，原料药的纯度与价格是密切相关的，各组在查找阿司匹林售价时需注明纯度； • ③. 化学性质填写欠全面，对羧基、酯基化学性质了解不全面。î研读内容，明确要求（1）了解目标化合物，完成阿司匹林资料表《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程羧酸衍生物的分类羧酸分子中羧基上的羟基被其他原子或原子团取代后生成的化合物称为羧酸衍生物，羧酸衍生物包括: ①酰卤通式为RCOX，X为卤原子(F、Cl、Br、I) ②酸酐通式为（RCO） 2 O ③酯通式为RCO 2 R′④酰胺通式为RCONR′R″(R′R″为氢、烃基或其他取代基)。î研读内容，明确要求《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程羧酸衍生物的命名 • ①酰卤和酰胺根据酰基称为某酰某。î研读内容，明确要求 CH 3 C OCl CH 2 CH C O Br C O N(CH 3 ) 2 NH O N,N­= 甲基苯甲酰胺戊内酰胺丙烯酰溴乙酰氯《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程羧酸衍生物的命名②酸酐的命名是在相应羧酸的名称之后加一“酐”字î研读内容，明确要求 CH 3 C O O C O CH 3 CH 3 C O O C O CH 2 CH 3 C C O O O 乙酸酐乙酸丙酸酐 1,2 环己烯二甲酸酐《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程羧酸衍生物的命名③酯的命名是根据形成它的酸和醇称为某酸某酯。 CH 3 C O O CH 2 CH=CH 2 CH 3 O O O H CH 2 CH C O OCH 3 乙酸烯丙酯甲酸甲酯丙烯酸甲酯î研读内容，明确要求 CHCOOC 2 H 5 CH 2 COOC 2 H 5 CH 3 C O O C O O CH 2 甲基丁二酸二乙酯环戊基甲酸环己酯苯甲酸苄酯《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程羧酸衍生物的性质 • ①水解反应î研读内容，明确要求 H R O R C OH + O R Cl COOH OH NH 2 C O O C C R O R O R O C R + HCl RCOOH R NH 3 ′ ′《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程羧酸衍生物的性质 • ②醇解反应 H R O R C + O R Cl OH C O O C C R O R O R + HCl RCOOH R ′ ′ O C OR″ OR″ î研读内容，明确要求《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 • ③氨解反应î研读内容，明确要求羧酸衍生物的性质 H R O R C + O R Cl OH C O O C C R O R O R + R ′ ′ NH 2 O C NH 2 NH4Cl C O R ONH 4《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程（2）研究客户要求项目要求分析：①合成成本上要低于旧工艺；②产品总收率要有所提高，高于旧工艺总收率55%；③旧工艺产品成色泛黑，纯度只有97.2%；新工艺产品纯度要高于97%且产品外观要求为白色结晶状固体；④新工艺操作要求简单，对设备要求比较低，常压下反应；⑤新工艺各反应条件参数需进行优化，在最优条件下合成阿司匹林。î研读内容，明确要求《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程（3）了解该项目完成的工作步骤第一步：改进阿司匹林合成旧工艺；第二步：优化改进后的新工艺î研读内容，明确要求《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程浓硫酸酸酐水杨酸来源或制备方法毒副作用溶解性沸点℃熔点℃相对密度外观观相对分子量名称反应原料物理性质表î分析旧工艺，明确研究方向（1）分析旧工艺反应原料 ,完成原料物理性质和化学性质表《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î分析旧工艺，明确研究方向其它应用化学性质3 应用化学性质2 应用化学性质1 官能团结构式酸酐水杨酸名称反应原料化学性质表《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程酚羟基的化学性质 • ①弱酸性î分析旧工艺，明确研究方向 O H 2 OH NaOH ONa + + NaOH ROH + 几乎不反应 O H 2 OH ONa CO 2 NaHCO 3 + + +《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 • ②成醚、成酯反应î分析旧工艺，明确研究方向酚羟基的化学性质 ONa CH 3 I OMe + OH NaOH (CH 3 CO) 2 O O C O CH 3 CH 3 COOH + + 乙酸苯酯《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程酚羟基的化学性质 • ③与FeCl3的显色反应î分析旧工艺，明确研究方向《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程酚羟基的化学性质④氧化反应酚很容易被氧化，生成醌。î分析旧工艺，明确研究方向2AgOOHOHOO2724KCrOHSO ­ OH《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程⑤芳环上的取代反应 A. 卤代反应î分析旧工艺，明确研究方向 OH Br 2 O H 2 OH Br Br Br Br H + 3 + 3《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程⑤芳环上的取代反应 B.硝化反应 • 苯酚在室温下，用稀硝酸硝化，可以得到邻硝基苯酚和对硝基苯酚的混合物。因酚易氧化，所以产率较低。î分析旧工艺，明确研究方向《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程⑤芳环上的取代反应 C.磺化反应î分析旧工艺，明确研究方向2ON2NO2NOOH3浓HNO3SOH3SOHOH《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程⑤芳环上的取代反应 C.傅克反应î分析旧工艺，明确研究方向 OH CH 3 CH=CH 2 H 2 SO 4 OH CH(CH 3 ) 2 OH CH(CH 3 ) 2 + + OH O H 2 OH COCH 3 CH 3 COOH BF 3 + + 95%《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程（2）分析旧工艺反应路线，完成路线分析表î分析旧工艺，明确研究方向副反应催化剂作用主反应原理合成工艺反应路线分析表《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程酯化反应 • 反应通式如下：î分析旧工艺，明确研究方向 ROH R 1 COZ R 1 COOR HZ + + 式中：ROH可以是醇或酚，R 1 COZ是酰化剂。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程酯化反应 • 根据酰化剂的不同可将酯化反应分为羧酸法、酸酐法、酰氯法及酯交换等。 • ①羧酸法 • ②酸酐法 (RCO)2O + R1OH → RCOOR1 + RCOOH • ③酰氯法î分析旧工艺，明确研究方向 R 1 COOH R 2 OH H R 1 COOR 2 O H 2 + + + RCOCl R 1 OH RCOOR 1 Cl H + +《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程酯化反应催化剂 • 酸酐法酯化催化剂①常用的酸性催化剂：硫酸、氯化锌、高氯酸、对甲苯磺酸等。②常用的碱性催化剂：吡啶、无水乙酸钠、对甲苯磺酸或叔胺等。î分析旧工艺，明确研究方向《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程水解反应 • 有机化合物与水发生复分解反应或加水分解反应称为水解反应。通式： XY + HOH → HY + XOH 例如：RCN + 2H2O → RCOONH4 RX + H2O → HX + ROH î分析旧工艺，明确研究方向《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程①水解反应的类型 • A. 酯水解î分析旧工艺，明确研究方向 S S (CH 2 ) 4 COOC 2 H 5 O H 2 S S (CH 2 ) 4 COOH C 2 H 5 OH + 硫辛酸乙酯《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程①水解反应的类型 • B. 醚水解î分析旧工艺，明确研究方向 O H 2 CH 3 OH N C H 3 CH 2 OH O H CH 2 OCH 3 Cl H N C H 3 CH 2 OH O H CH 2 OH +《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程①水解反应的类型 • C. 酰胺水解î分析旧工艺，明确研究方向 CH 3 COOH CH 3 CONH SO 2 NH N N O H 2 NaOH N H 2 SO 2 NH N N +《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程①水解反应的类型 • D. 腈水解î分析旧工艺，明确研究方向 CH 2 CHCN O H 2 H 2 SO 4 CH 2 CHCONH 2《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程①水解反应的类型 • E. 亚胺水解î分析旧工艺，明确研究方向 O H 2 H 2 SO 4 N C C NH O N C C O O NH 3 + 吲哚二酮靛红《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程①水解反应的类型 • F.卤烃水解î分析旧工艺，明确研究方向 O H 2 Na 2 CO 3 CH 2 Cl CH 2 OH Cl H +《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程①水解反应的类型 • G. 磺酸物水解î分析旧工艺，明确研究方向 O H 2 H 2 SO 4 NHCOCH 3 SO 2 OH NO 2 NH 2 NO 2 CH 3 COOH H 2 SO 4 + + 地巴唑中间体《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程②羧酸衍生物水解 • A. 羧酸衍生物水解活性顺序是：•RCOX(RCO)2ORCOOR’RCONH2RCN酰卤酸酐酯酰胺腈类î分析旧工艺，明确研究方向《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课