常州工程职院化学实验技术教案04药物中间体苯丙酮的制备

《化学实验技术》项目 4：药物中间体苯丙酮的制备情景设置：AAA 贸易公司需要向“工程学院应化系有机化工研究所”购买 1kg 纯度在 90%的药物中间体苯丙酮，请对外技术合作处完成此任务。角色分配：学生——产品研发部的化学合成试验员；教师——产品研发室主任、工程师。教学组织形式：研发室需对化学合成实验员进行分组，每 6 人组成一工作组，选一名组长负责工作，一个工作组中设立 3 个试验小组，每 2 人为一小组。在日后的工作中，产品合成路线选择、开发方案讨论、提交改进方案等工作以工作组为单位开展，具体的小试实施过程由试验小组完成。任务一：学生查阅资料、确定方案教学任务：能通过资料查阅，运用 1、芳烃的傅氏酰基化反应，酰化剂的活性大小、无水回流操作、原料及产品（苯、丙酰氯、苯丙酮、三氯化铝）的物性常数及相关性质等知识，学习选择合成路线的一般原则，进而确定苯丙酮的制备方案和具体工艺。教学方法：引探法、讲练结合。教学设计：告知任务，下达任务单↓查阅苯丙酮的合成路线↓工作组汇报苯丙酮的合成路线↓评价各工作组的合成路线↓确定苯丙酮的合成路线、具体工艺↓总结教学内容：一、下达任务书表一、药物中间体苯丙酮的制备任务书项目名称苯丙酮的制备项目来源 AAA贸易公司产品要求无色液体，纯度在90%以上，数量1kg。完成时间（10学时）承接单位（组）制备方法项目要求以工作组为单位学习该项目，以实验小组（2人/小组），6人/ 大组，完成制备过程。产率＞90%。能力要求：1、能学会查阅资料，找出苯丙酮的不同制备方案。能确定最佳的实验室制备方案。学会运用无水回流操作、萃取、干燥操作，制备出苯丙酮粗品。能用减压蒸馏的方法，提纯并制备苯丙酮精品。能对苯丙酮用测密度的方法进行含量检测。并进行结果评价。知识要求：了解芳烃的傅氏酰基化反应，酰化剂的活性大小；了解原料及产品（苯、丙酰氯、苯丙酮、三氯化铝）的物性常《化学实验技术》数及相关性质；掌握醛酮、单环芳烃的主要化学性质及其应用；理解无水回流操作、萃取、干燥、减压蒸馏的原理、结果分析的方法。密度测定的原理。进度安排任务 1、学生查阅资料、确定方案任务 2、苯丙酮的制备方案的的实施任务 3、苯丙酮的制备的理化数据的检测、结果评价课前，各小组成员需完成表二、表三、表四（供参考！）表二、苯丙酮的主要性质产品名称商业名：英文名：俗名：系统法命名：分子式结构式CAS号码分子量外观杂质含量沸点密度熔点水溶性折射率闪点水分市场售价用途安全与贮运表三、相关有机物的物理性质名称相对分子量外观相对密度熔点℃沸点℃溶解性毒副作用苯丙酮苯丙酰氯丙酸酐三氯化铝氯化钠碳酸氢钠表四相关有机物的化学性质名称苯苯丙酮结构式官能团《化学实验技术》化学性质 1 应用化学性质 2 应用化学性质 3 应用化学性质 4 应用化学性质 5 应用其它二、查阅苯丙酮的合成路线 1、教师活动：撰写调研报告，提供参考资料 1．国家药典委员会编.中华人民共和国药典第二部 M.北京:化学工业出版社，2000年，367 – 368 2：苯丙酮生产技术简介，化工科技，第8卷：74 3：章思规主编.实用精细化学品手册有机卷下 M. 北京化学工业出版社， 1996年， 2033 ­ 2034 4：李瑞萍，李丽娥，蔡涛. 苯丙酮含量测定方法探讨J . 湖北三峡学院学报，2000 ，22 5 :50 ­ 52 5：达世禄. 色谱学导论 M. 武汉:武汉大学出版社，1999年，1 – 14 6：武引文等，苯丙酮合成工艺改进J，河北化工，1997 年第4 期：18­19 7．刘军，张文雯等主编，有机化学，北京：化学工业出版社，2005 8．丁敬敏主编，《化学实验技术Ⅰ》化学工业出版社 2002年7月 9．高占先主编，有机化学实验，北京：高等教育出版社，2005。 10．刘湘，刘士荣编，有机化学实验，北京：化学工业出版社，2007 2、课后研发员在机房运用互联网、图书馆资料查阅苯丙酮的合成路线。工作组整理、汇总信息。分析选择，准备课堂汇报。三、工作组汇报苯丙酮的合成路线 1、苯丙酮的主要物理性质及用途n名称：苯基-1-丙酮(phenyl-1-propanone)，简称苯丙酮，又称为1-苯基-1-丙酮，乙基苯基酮。构造简式（结构式）：C9H10O，分子量：134.18。n为片状晶体或无色液体；熔点18.6℃；沸点218℃，135°(8.0kPa)，相对密度1.0996；折射率1.5269；闪点87℃。n不溶于水，可溶于醇、醚、苯和甲苯。n与三氧化铝作用可生成苯甲酸和醋酸，在乙醇中与钠作用可生成乙基苯基甲醇，与锌加盐酸或氢（加镍）作用生成丙苯。可由苯在三氯化铝催化下与丙酰氯反应或用三氧化铬氧化正丙苯制得；因有强烈、持久、愉快的香味，本品常用作香料和有机合成原料，制取医药利胆醇和抗癫痫药甲妥因。《化学实验技术》 2、各组汇报苯丙酮的合成路线n研发室主任针对试验员撰写调研报告时出现的问题，提出点评，作相应更正。n苯丙酮的主要合成路线有哪些？n苯丙酮是一重要的有机合成中间体，有多种方法合成，其中之一是付瑞德尔—克拉夫慈反应（弗氏反应）。主要路线有以下四条： + CH3CH2COCl AlCl 3 COCH 2 CH 3 + HCl [1­2] + CH3CH2CN CCH2CH3 MgBr NH COCH2CH3 [3] + CH 3 CH 2 COOH C­ COOH O COCH2CH3 +Fe + +CH 3 CH 2 COCH 2 CH 3 [4] + CH 3 CH 2 COOLi CCH 2 CH 3 Li COCH2CH3 [5] OLi OLi 四、确定合成路线•研发室主任从下列几个方面，和试验员逐一分析各工作组的合成路线，并用“优质、高产、低耗、环保”的要求评价合成路线。比较项具体内容优优缺点反应原理反应的难易弗氏反应的条件催化剂原料的价格及采购实验室条件收率高低安全和环保结论•比较上述路线，我们认为•文献1 、2的方法比较好，因为其收率较高 84%，操作简单。•文献3收率虽然较高 83 % ，但原料涉及到格氏试剂合成，原料溶剂要求十分严格，操作困难。文献 4 副产物多，收率太低，分离技术复杂。•文献 5收率较好 82 % ，但反应时间长达 24h。•文献 6 在文献 1 基础上进行改进：文献 1 中反应结束后需水蒸汽蒸馏，文献 6 改为萃取操作，改进后的工艺时间缩短，能耗降低，溶剂又可回收反复使用，收率由 84 % 提高到 88. 6 %，但是用苯萃取带来的溶剂的回收问题，需考虑回收或废水处理的问题。提问： 1、芳香烃类化合物的亲电取代反应催化剂有哪些？亲电取代的常用催化剂：无水AlCl3，FeCl3、ZnCl2、BF3、H2SO4等，其中以无水三氯《化学实验技术》化铝催化活性最高。由苯来制备苯丙酮，就属于典型的弗氏酰基化反应。 2．弗氏反应常用的试剂有哪些？有哪些特殊的异常情况？ 1）弗氏烷基化试剂：RX（CH2=CHX、ph—X 除外）、ROH、ROR、RCH=CH2,有时会发生重排反应： 2）当苯环上有­NO2、­SO3H等吸电子基时，不能发生弗氏烷基化、酰基化反应。酰基化不会发生重排反应。五、确定苯丙酮的具体工艺条件 1、拟定小试方案小试方案内容：各原料辅料的名称用量、反应仪器名称规格、反应装置、工艺指标、小试步骤。合成过程中应考虑的工艺指标主要有：原料（反应物料、辅助试剂）、反应装置、加料方式、反应温度、反应时间。 2、确定工艺条件提问：1．制备苯丙酮时，其主、副反应是什么？原料和产物、副产物是什么？采用酰化反应应制备苯丙酮，催化剂是无水三氯化铝。原料：苯、丙酰氯或丙酸酐、三氯化铝。产物是苯丙酮副产物可能有：HCl、有机杂质等。 2．从投料方式考虑，如何确定相关的反应条件？问题（1）、如何配料？例如，设用量为：50. 4 g ，0. 545 mol，是液体。苯140 ml，用量多少？它在反应中，作反应物，同时也是溶剂，所以过量很多。无水 AlCl 3的量如何选择？本反应中和丙酰氯反应先生成中间体，所以用量与丙酰氯相当，可略过量，为80g（ 0. 549mol）。一般来说催化剂三氯化铝的用量只需 0.1mol，但在该反应中，当用酰氯作酰化基时，三氯化铝的用量约为 1.1mol，这是因为三氯化铝与反应中产生的芳香酮形成络合物 [ArCOR]+[AlCl4]­；当使用酸酐时，则需使用 2.1mol，因为反应中产生的有机酸也会与三氯化铝反应。由于三氯化铝遇水或潮气会分解失效，故反应时所用仪器和试剂都应是干燥无水的。 + CH 3 CH 2 CH 2Cl AlCl 3 CH(CH3)2 + CH2CH2CH3 正常产物 30% 重排产物 70% + CH3CH=CH2 H 2 SO 4 CH(CH 3 ) 2 AlCl 3 COCH2CH3 + CH3CH2COCl + HCl CH 2 CH 2 CH 3 Zn­Hg HCl《化学实验技术》 2．从仪器，装置角度考虑，如何确定相关的反应条件？n问题2．需要哪些反应仪器与装置，装置是否需要干燥？反应仪器：三颈烧瓶、滴液漏斗、温度计、分液漏斗、蒸馏装置、气体吸收装置等对于付氏反应，无水操作很重要，关系到实验的成功与否。因此，化学试剂、溶剂、催化剂、仪器一定要严格按无水操作进行。本反应中，AlCl 3和丙酰氯遇水都易水解，无水 AlCl 3要研细，快速称量，尽快用苯覆盖以防暴露空气吸收水分。因此，必须干燥容器、量器。苯试剂中有少量水份，可用 CaCl2 处理苯，得到无水苯。选择反应器（250mL烧瓶）反应器的1/2~2/3。问题３．如何加料？有机反应中，为阻止副反应、控制反应条件，对加料次序都会有一定要求。加料次序：先将研成粉末状的无水 AlCl3 盛于三颈瓶内，加入无水苯 CaCl2 处理过的 140 ml。在搅拌和冷却下，通过滴液漏斗将丙酰氯和无水苯组成的混合溶液滴入上述反应物中，可以减少丙酰氯的挥发。滴加丙酰氯的速度根据反应温度而定，防止反应过于激烈，不超过 20 ℃为宜。滴加丙酰氯反应时，放热，所以在搅拌和冷却下滴加丙酰氯和无水苯溶液。装置以四口瓶为好。若用三口瓶需三通管使 HCl 气体畅通无阻。同时装好回流冷凝器、干燥管及气体吸收装置。液体混合物中既有有机物，也有无机物。由于各物质的溶解性，这些物质的分层现象不明显，若用分液漏斗进行分层效果不佳，但 H2SO4，NaHSO4 与其它有机物的沸点相差较大，可采取蒸馏的方法进行第一步分离。问题4、选择什么装置？因为反应中产生的有机酸也会与三氯化铝反应。由于三氯化铝遇水或潮气会分解失效，故反应时所用仪器和试剂都应是干燥无水的。采用带有干燥管的回流装置．问题5．如何控制副反应？从温度上控制——通过控制温度：本反应为放热反应，反应温度不宜高。——副产物氯化氢挥发性大，温度高，会逸出。问题6．如何控制反应时间？在反应过程中，既不要反应时间不够，造成产品收率低；滴完丙酰氯后，反应时间约 1. 5h ，温度不超过 20 ℃，内容物为桔黄色。加毕使反应物在 50 ℃维持 2 h ，此时反应物由黄转为红褐色。50 ℃、2 h 保温是必要的，否则会影响收率。——产物苯丙酮为有机物，属油相，反应完后可加入适量浓 HCl 使其全部变为溶液，转移至分液漏斗分离。问题7：确定产品精制的方法及步骤研发室主任要求试验员画出反应流程图，确定产品采取哪些方法进行精制？任务驱动下的理论知识： A．粗产品在哪里？——油水两层—分离：要油层，在哪层？如何判断？在下层 B．粗产品中有什么？《化学实验技术》•放冷，将其以细流倒入碎冰中，同时进行搅拌。加入适量浓 HCl 使其全部变为溶液，转移至分液漏斗分离。苯层保存，水层用苯萃取2次，每次 60 ml。合并苯层，碱洗，水洗，用无水硫酸钠干燥，隔夜蒸馏。先收集苯，然后收集214～218 ℃的馏份，得无色透明液，重 64. 1 g，n D 24 = 1. 525 5，收率为 88. 6% 文献n D 20  = 1. 526 9，收率为 84% 。• C．反应后处