复旦《药剂学Ⅰ》课件02液体药剂1

液体制剂-1本部分学习内容125概述液体制剂的溶剂和附加剂3低分子溶液剂第一节概述液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。固体液体溶解胶溶乳化混悬液体制剂的分类按分散系统分类均相分散体系—药物以分子、离子状态分散在介质中(澄明溶液，热力学稳定体系)低分子溶液剂，高分子溶液剂非均相分散体系—药物以微粒状态分散在介质中(不稳定体系)溶胶剂、混悬剂、乳剂分子分散系(低分子溶液剂)胶体分散系(高分子溶液和溶胶)粗分散系(混悬剂和乳剂)＜1nm1-100nm＞100nm按分散相大小分类按给药途径分类内服液体制剂如糖浆剂、乳剂、混悬剂外用液体制剂(1)皮肤用液体制剂如：洗剂、搽剂(2)五官科用液体制剂如：滴耳剂、含漱剂(3)直肠、阴道、尿道用液体制剂如：灌肠剂液体制剂的特点优点吸收快，作用迅速给药途径多，既可内服也可外用便于分剂量，易于服用，尤适于小儿与老年患者易调整浓度而减少某些药物的刺激性某些药物制成液体制剂，可提高生物利用度缺点化学性质不稳定贮存、携带不方便非均相液体制剂存在热力学和动力学的不稳定性水性制剂易霉败040801201602000510152025Time(h)Meclizineplasmaconc.(ng/ml)Meclizinesolutionmeclizinetablet质量要求剂量准确、稳定、无刺激性，具一定防腐能力均相制剂外观澄明、均匀非均相制剂分散相粒子小而均匀口服应可口，分散介质以水为最佳包装容器应适宜第二节液体制剂的溶剂和附加剂常用溶剂“相似者相溶”按介电常数的大小将溶剂分类极性溶剂半极性溶剂非极性溶剂水80.4乙醇33乙酸乙酯6.1甘油56丙二醇23植物油3.5二甲亚砜45聚乙二醇4003.6液体石蜡2.1极性溶剂水(water)—最常用，易产生霉变甘油(glycerin)—黏度较大，具防腐性，外用制剂应用多二甲基亚砜(DMSO)—万能溶剂，有吸收促进作用，但毒性、刺激性较大乙醇(alcohol)—能溶解大部分有机药物，但有一定生理活性丙二醇(propyleneglycol)—可内服及肌内注射，能溶解许多药物聚乙二醇(Polyethyleneglycol,PEG)—如PEG400，与水配合是良好溶剂半极性溶剂非极性溶剂脂肪油—能溶解油溶性药物，易酸败。多用于外用制剂(洗剂、搽剂、滴耳剂)液体石蜡—可作口服制剂和搽剂的溶剂乙酸乙酯—常作搽剂的溶剂液体制剂的附加剂防腐剂非常重要矫味剂着色剂增加药物溶解度的附加剂-增溶剂助溶剂潜溶剂其他(增加稳定性)-抗氧剂pH调节剂金属离子络合剂等液体制剂的防腐霉菌大肠埃希菌酵母菌铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌中国药典2015年版口服制剂—细菌数每1g不得过1000cfu，每1ml不得过100cfu—霉菌和酵母菌数每1g不得过100cfu，每1ml不得过10cfu—大肠埃希菌每1g或1ml不得检出外用制剂—金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、1ml或10cm2不得检出防止污染，添加防腐剂常用的防腐剂(preservatives)羟苯烷基酯类(尼泊金类)—优良防腐剂酸性、中性溶液中均有效，弱碱性溶液中作用减弱抗菌作用随烷基碳数增加而增强，溶解度则减小合并应用有协同作用苯甲酸和苯甲酸钠—有效防腐剂苯甲酸、苯甲酸钠—防腐作用靠未解离的分子最适pH是4与尼泊金类合用可有效防止发霉和发酵山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钠对真菌、酵母菌抑制力好防腐作用基于未解离分子，在pH4水溶液中效果较好季铵盐类—多外用—苯扎溴铵(新洁尔灭)、苯扎氯铵(洁尔灭)醋酸氯己定(醋酸洗必泰)—多外用其它—邻苯基苯酚、30%甘油、0.05%薄荷油、0.01%-0.05%桉叶油、0.01%桂皮油矫味剂(flavoringagents)甜味剂：蔗糖、单糖浆、甜菊苷、阿司帕坦芳香剂：芳香性挥发油(薄荷油)、香精胶浆剂：CMC-Na、阿拉伯胶、明胶等胶浆泡腾剂：NaHCO3+有机酸CO2着色剂(coloringagents)改善制剂的外观,或使药液醒目,便于识别天然色素可做食品和内服制剂着色剂苋菜汁、甜菜红、药用焦糖、氧化铁等人工合成色素大多毒性大,用量不宜过多允许内服使用：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和日落黄增加药物溶解度的方法制成可溶性的盐难溶性弱酸和弱碱性药物磺胺嘧啶(1:1700)磺胺嘧啶钠(1:2.5)引入亲水基团维生素K3维生素K3亚硫酸氢钠加入助溶剂加入潜溶剂加入增溶剂：表面活性剂难溶性药物，溶解度0.1mg/ml助溶剂(hydrotropyagent)难溶性药物与加入的第三种物质在水中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物的溶解度，称为助溶。加入的第三种物质称为助溶剂碘(溶解度1:2950)＋碘化钾KI3(溶解度1:20)茶碱(溶解度1:120)＋乙二胺氨茶碱(溶解度1:5)助溶剂多为低分子化合物有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等助溶剂的浓度与难溶性药物的溶解度可成直线关系助溶剂宜选用没有生理作用的物质潜溶剂(cosolvent)指能提高难溶性药物溶解度的混合溶剂，称为潜溶剂(cosolvent)常用于组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、PEG400与水等表面活性剂表面张力(surfacetension)：液体表面的分子受上层空间气相分子对它的吸引力小于内部液相分子对它的吸引力，其合力方向垂直指向液体内部，结果导致液体表面具有自动缩小的趋势，这种收缩力称为表面张力。定义：那些具有很强表面活性、能使液体表面张力显著下降的物质，称为表面活性剂(Surfactant)特点：为长链的有机化合物，在分子中同时含有亲水和亲油基团，如肥皂是脂肪酸钠(RCOONa)，其中R为亲油基团，-COONa为亲水基团。表面活性剂亲水基团亲油基团水油水脂肪酸钠分子在（a）水－空气界面上的吸附作用（b）水－油界面上的吸附作用(a)(b)常用的表面活性剂阴离子型如肥皂、十二烷基硫酸钠(RSO4-Na+)阳离子型(季铵化物)如新洁而灭两性离子型如卵磷脂如单硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦(Span)聚山梨酯(Tween)泊洛沙姆非离子型表面活性剂亲水亲油性的强弱，用亲水亲油平衡值(Hydrophile-lipophilebalance)表示，简称HLB值HLB值愈高，其亲水性愈强；HLB值愈低，其亲油性愈强15~18以上，增溶剂；8~16，O/W乳化剂；7~9，润湿剂；3~8，W/O乳化剂；1~3，消泡剂增溶的原理当表面活性剂水溶液达到一定浓度后，许多表面活性剂分子的疏水部分相互吸引、缔合在一起，形成了缔合体，称为胶束(Micelle)开始形成胶束时表面活性剂溶液的浓度称为临界胶束浓度(Criticalmicelleconcentration,CMC)增溶剂(solubilizer)胶束增溶当表面活性剂浓度达到和超过CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶(solubilization)具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。常用增溶剂为非离子表面活性剂:如吐温类和聚氧乙烯脂肪酸酯(卖泽类)例：尼莫地平(2.23g/ml)836g/ml(5%吐温80)甲酚(水中溶解度2%)甲酚皂溶液(50%)注意：增溶剂加入的顺序第三节低分子溶液剂小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成供内服或外用的真溶液—溶液剂、糖浆剂、芳香水剂、醑剂、酊剂、甘油剂等均匀澄清，无Tyndall现象溶液剂(solutions)药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂溶质多为不挥发性化学药物，溶剂水、醇或油制备方法：溶解法、稀释法、化学反应法药物的称量溶解滤过质量检查包装溶液剂举例：复方碘溶液处方碘5g碘化钾10g纯化水适量共制成100ml取碘化钾，加纯化水10ml溶解后，加碘搅拌使溶，再加适量纯化水，使全量成100ml即得助溶剂糖浆剂(Syrups)含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。单纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆，浓度为85%(g/ml)或64.7%(g/g)糖浆剂能掩盖药物的苦、咸等不适气味，容易服用，深受儿童欢迎单糖浆矫味糖浆陈皮糖浆药物糖浆止咳糖浆糖浆剂的分类糖浆剂的质量要求含糖量应符合规定澄清，贮存期不得有酸败、异臭、产生气体或其他变质现象含药材提取物的糖浆剂，允许含少量轻摇即散的沉淀物低浓度的糖浆剂应添加防腐剂，如苯甲酸、尼泊金类可加适当浓度的乙醇、甘油或多元醇作稳定剂需加色素时，应符合有关规定，避免干扰检验糖浆剂的制法蔗糖溶解快，易过滤，有杀菌、除杂质作用。但加热过久色泽变深适于对热稳定药物和有色糖浆制备蔗糖加入沸水热熔法溶解冷却加入药物滤过分装包装质量检查糖浆剂冷溶法将蔗糖溶于冷纯化水或含药水溶液中制成需时长，易受微生物污染适用于对热不稳定药物或挥发性药物混合法单糖浆药物溶液+含药糖浆例：磷酸可待因糖浆处方磷酸可待因5g蔗糖650g防腐剂适量纯化水加至1000ml40芳香水剂(Aromaticwaters)芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。浓度一般很低，可矫味、矫臭和作分散剂用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液称浓芳香水剂举例：薄荷水醑剂(Spirits)挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用挥发性药物成分比芳香水剂高(5%~10%)如樟脑醑(2%~10%樟脑的乙醇溶液)思考题液体制剂的优缺点是什么？它是如何分类的？常用的防腐剂有哪些？各有何特点？增加难溶性药物溶解度的方法有哪些？