复旦《药剂学Ⅰ》课件05注射剂1

注射剂-1(injection)本部分学习内容注射剂的定义、特点、给药途径及质量要求热原的组成、性质、检查方法及除热原措施注射用溶剂常用注射用附加剂灭菌制剂与无菌制剂注射用制剂注射小针剂、输液、注射粉针眼用制剂滴眼剂、眼用膜剂、眼膏剂、凝胶剂植入型制剂创伤面用制剂溶液剂、软膏剂、气雾剂手术用制剂止血海绵、骨蜡等共性：无菌1886年：发明安瓿--注射剂注射剂是临床应用最广泛的剂型之一，对抢救用药尤为重要小分子化学药品高分子多肽蛋白、基因药物新的注射给药系统脂质体、纳米粒、胶束、脂肪乳、微球等概述概述定义注射剂(injections)系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂的分类溶液型氯化钠注射液混悬型醋酸氢化可的松注射液乳剂型静脉注射脂肪乳注射用无菌粉末青霉素注射剂的优点药效迅速、剂量准确、作用可靠适用于不宜口服的药物如青霉素、胰岛素适于不能口服给药的患者发挥局部定位作用如局麻药可产生靶向、长效作用如微粒给药系统注射剂的特点注射剂的缺点使用不便，注射疼痛安全性低于口服制剂制造过程复杂，对生产的环境及设备要求高无针头注射器专用于糖尿病病人的胰岛素注射，减少疼痛、紧张不适感。第7代产品：Medi-JectorVISIONTM。采用压力产生微细的胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。静脉注射静脉推注，5~50ml静脉滴注，数千ml脊椎腔注射(质量需严格控制，10ml)肌内注射(5ml)皮下注射(1~2ml，水溶液)皮内注射(0.2ml)其他：动脉内注射、心内注射、关节内注射、穴位注射等注射剂的给药途径图肌内、静脉、皮下及皮内注射部位示意图五、注射剂的质量要求无菌：无任何活的微生物热原：静脉及脊椎腔注射，需热原检查可见异物：不得有肉眼可见的混浊或异物安全性：不得引起组织刺激或毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂渗透压：与血浆渗透压相等或接近，脊椎腔注射需等渗pH值：pH4~9稳定性降压物质注射剂的质量要求热原热原(pyrogens)：是由微生物污染而产生的致热性有机代谢产物组成：是微生物的一种内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物热原=内毒素=脂多糖大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原热原的性质耐热性180℃加热3-4h或250℃加热30-45min可被破坏可滤过性一般滤器不能截留，超滤膜例外易被吸附性可被活性炭吸附水溶性热原能溶于水不挥发性可随水蒸气雾滴带入蒸馏水其他性质热原能被强酸、强碱、强氧化剂(高锰酸钾、过氧化氢)、超声波破坏除去热原的方法器具上热原的除去高温法250℃30min以上酸碱法重铬酸钾洗液或稀NaOH药液中热原的除去吸附法活性炭，用量0.1%~0.5%超滤法CA-1型、CA-3型醋酸纤维素超滤膜水中热原的除去离子交换法＃301阴离子+＃122阳离子交换树脂凝胶过滤法二乙氨基葡聚糖凝胶反渗透法近年发展起来的新方法污染热原的途径从注射用水中带入应使用新鲜注射用水从其他原辅料中带入从容器、用具、管道和设备等带入从制备环境中带入从输液器带入热原的检查1、家兔法(热原检查的法定方法)2、鲎试剂法(体外热原试验法)原理：内毒素凝固酶原凝固酶鲎试剂凝固蛋白原凝固蛋白(凝胶)激活Ca2+特点：灵敏度比家兔法高10倍适于放射性药剂、肿瘤抑制剂等的热原检查简便，适于生产过程中的热原控制对革兰氏阴性菌以外的内毒素不够灵敏，不能取代家兔法注射用原药选用注射用规格的原料药注射用溶剂注射用水注射用油其他注射用非水溶剂注射用附加剂注射剂处方组分必须符合药典或国家药品质量标准“齐二药”假药案2006年3月，广州中山三院和广东龙川县中医院等地使用了齐齐哈尔第二制药厂生产的“亮菌甲素注射液”后，13名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。经查，齐二药将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇在注射液中使用。注射用水1)纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水用于配制普通制剂，洗涤、试验用水2)注射用水：指纯化水经蒸馏所得的水用于配制注射剂，注射用容器最后一步清洗3)灭菌注射用水：注射用水经灭菌而得用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释注射用溶剂注射用水的制备图综合法制备注射用水的工艺流程原水石英砂过滤活性炭过滤电渗析装置纯化水蒸馏注射用水离子交换树脂、反渗透细过滤器电渗析法比电阻：5~10万cm带负电带正电离子交换法阳离子交换树脂RSO3-H+RSO3-Na+阴离子交换树脂R-N+(CH3)3OH-R-N+(CH3)3Cl-用途：去离子水，用于制备注射用水、洗瓶，不得用于配制注射液比电阻：100万cm反渗透法国内目前主要用于原水处理采用二级反渗透装置可制备注射用水施加一定压力制备纯水的原理醋酸纤维膜，可以选择性吸附－毛细管流动机理解释如溶质能提高水的表面张力，即dσ/dc0,则г0，发生负吸附，表面层溶质浓度比溶液内部小氯化钠及其他盐类能增加水的表面张力][dcdRTC孔径：1~2nm二级反渗透装置可彻底除去氯离子反渗透装置可除去离子、微生物、病毒、热原多效蒸馏水机生产能力：6吨/h蒸馏法制备注射用水(最常用)蒸馏法制备注射用水(最常用)注射用水的收集与保存弃去初馏液，检查合格后收集贮存应在80℃以上保温，70℃以上保温循环生物制品用的，4℃以下存放用作配料用的注射用水12h洗涤用水24h生物制品生产用的注射用水6h注射用油药典收载的注射用油为：大豆油精制并灭菌后才能供使用注射用油应避光密闭贮存，以免氧化酸败应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃应保持澄明酸值、碘值、皂化值需符合要求酸值：说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，可说明酸败的程度碘值：说明油中不饱和键的多少，碘值高，不饱和键多，油易氧化，不适合注射用皂化值：表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量，可判断油的种类和纯度大豆油：酸值不大于0.1，碘值126~140，皂化值188~195乙醇：可静注或肌注，浓度≤50%浓度10%肌注疼痛丙二醇：可静注或肌注，用量1~50%PEG400：可静注或肌注，用量1~50%例：地高辛注射液10%乙醇-40%丙二醇-50%水苯海拉明注射液50%丙二醇-5%PEG400-45%水其他注射用溶剂注射剂主要附加剂抗氧剂pH调节剂抑菌剂等渗调节剂止痛剂增溶剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂粉针填充剂蛋白质药物保护剂抗氧剂灌封时通惰性气体如二氧化碳、氮气pH调节剂强酸强碱类：如盐酸、稀盐酸、氢氧化钠、氨水等有机酸碱类：如酒石酸、乳酸、枸橼酸、谷氨酸、乙二胺等采用缓冲液作为溶剂抑菌剂三加：多剂量容器滤过除菌/无菌操作法制备低温灭菌三不加：iv注射脊髓腔注射一次剂量5ml局部止痛剂苯甲醇最常用(禁止用于儿童肌肉注射)局部止痛剂的加入不是首选方法，应先考虑调节pH、等渗、除尽杂质等体液渗透压的表示方法•渗透压的大小有依数性，由溶液中溶质的质点数目决定n:药物解离的质点数体液平均渗透压：298mOsm/L,正常范围：280~310mOsm/L1000n分子量克数每升溶剂中溶解溶质的毫渗透压摩尔浓度等渗调节剂等渗调节剂等渗(isoosmotic)：注射液的渗透压与血浆渗透压相等时称为等渗溶液。如0.9%的氯化钠溶液、5%葡萄糖注射液低渗注射液---红细胞胀破---溶血高渗注射液---红细胞萎缩---缓慢注射脊髓腔内注射---必须等渗渗透压调节剂：NaCl、葡萄糖、硼砂、甘油、山梨醇等渗透压调节的方法1、冰点降低法血浆的冰点为-0.52℃，溶液的冰点降低为0.52℃，即与血浆等渗W:配成100ml等渗溶液所需等渗调节剂的量a:未经调节的药物溶液的冰点降低值b:1%等渗调节剂的冰点降低值baW52.0例：配制1L2%盐酸普鲁卡因注射液，需要加多少克氯化钠或葡萄糖使成等渗溶液。已知1%盐酸普鲁卡因的冰点降低为0.12℃，氯化钠的冰点降低为0.58℃，无水葡萄糖的冰点降低为0.10℃。NaCl：W=0.4827g/100ml，共4.827g葡萄糖：W=2.8g/100ml，共28g2、氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量：是与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量例如盐酸吗啡的氯化钠等渗当量为0.15，即1g盐酸吗啡溶于溶液中，能产生与0.15g氯化钠相同的渗透压效应例：硫酸阿托品的氯化钠等渗当量为0.1，若配制0.5%的硫酸阿托品注射液2L，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠？100ml：0.90.10.5=0.85g氯化钠2L共加入17g氯化钠等张调节等张(isotonic)：与红细胞膜张力相等的溶液等渗是物理化学概念，等张是生物学概念药物的等张浓度用溶血法测定加入氯化钠、葡萄糖调节成等张溶液DNaClPPDDNaClNaClCiCi药物分子量溶液中药物克数克数溶液中mliNaClmlD1005.8510086.1思考题1、注射剂的质量要求有哪些？2、注射剂常用的附加剂有哪些？各起什么作用？3、热原的组成、性质、除去热原的方法及热原检查的方法。