复旦《药剂学Ⅰ》课件06注射剂2

注射剂-2本部分学习内容介绍制剂生产中的灭菌方法无菌操作法衡量灭菌可靠性的参数洁净室的设计与空气净化技术无菌检查法基本概念无菌无菌操作防腐不得存在任何活的微生物（以现有方法检测不到活的微生物）利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖消毒灭菌用物理或化学法杀灭或除去病原微生物用物理或化学方法杀灭或除去物品中活的微生物，使之存活概率不得高于10-6灭菌措施的基本目的：既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用及用药的安全。灭菌效果应以杀死芽胞为准芽胞：整个生物界中抗逆性最强的生命体，对高温、紫外线、干燥、电离辐射和很多有毒的化学物质都有很强的抗性。干热灭菌法物理灭菌法湿热灭菌法射线灭菌法灭菌法过滤除菌法化学灭菌法气体灭菌法药液消毒法干热灭菌法在高温干热空气中灭菌的方法灭菌条件：160~170℃,2h;170~180℃,1h;250℃,45min此法穿透力弱，温度不易均匀，而且灭菌温度较高，灭菌时间较长。适用于：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等不适用于：橡胶、塑料、大部分药品物理灭菌法湿热灭菌法采用高温饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。蒸汽比热大，穿透力强，易使蛋白质变性、凝固，灭菌效率高包括：热压灭菌法煮沸灭菌法流通蒸气灭菌法热压灭菌法利用高压饱和蒸气、过热水喷淋等手段杀灭微生物的方法特点：具有很强灭菌效果，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，在制剂生产中应用最广适用于：凡能耐高压蒸气的药物制剂(输液)、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤器等灭菌条件：温度(0C)表压力(kPa)时间(min)116674012197301219715注意事项：使用饱和蒸气将灭菌器内空气排出灭菌时间从全部药液温度达到要求温度开始计时灭菌结束后操作停止加热压力降为“0”后方可放出蒸气略开柜门10～15min后全部打开装瓶排除空气进蒸汽升温灭菌排汽冷却卸瓶热压灭菌的基本程序流通蒸气灭菌法在常压下100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法灭菌时间：30~60min特点：不能保证杀死所有的耐热芽胞，需加抑菌剂适用：消毒及不耐高热的制剂(如小针剂)煮沸灭菌法特点：灭菌效果差，必要时加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇操作：煮沸30~60min适用：注射器、注射针的消毒微生物种类、发育阶段和数量芽胞繁殖体衰老体蒸气性质：饱和蒸气含热高、穿透强药物性质和灭菌时间兼顾药物的稳定性和灭菌的完全性介质性质营养物质(糖类、蛋白质等)能增强细菌抗热性pH值耐热性中性碱性酸性灭菌物品的体积和排布湿热灭菌的影响因素射线灭菌法1.紫外线灭菌法波长:200~300nm，最强灭菌力的波长为254nm适于：无菌室空气灭菌及设备、桌面等物体表面的灭菌不用于药品的灭菌操作前开启紫外灯1~2h，操作时关闭，防止对人的灼伤。射线灭菌法2.辐射灭菌法操作:60Co或137Cs的γ射线(剂量2.5×104Gy)特点:穿透力强，不升高灭菌物品温度设备费用高，安全防护问题适用:医疗器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等过滤除菌法适于：不能加热灭菌的药液，如胰岛素注射液滤器滤孔应芽胞(0.5m)微孔滤膜，孔径0.22m；特点：机械除菌，需和无菌操作相配合化学灭菌法定义用化学杀菌剂直接作用于微生物而将其杀死的方法。不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效。目的减少微生物数目，以控制一定的无菌状态化学灭菌法气体灭菌法环氧乙烷、甲醛、气态过氧化氢、臭氧适用：医用敷料、器械、环境、不耐热物品药液灭菌法75%乙醇1%聚维酮碘0.1~0.2％新洁而灭酚或煤酚皂溶液无菌操作法是在无菌控制条件下制备无菌制剂的操作方法。应用不耐热药物制成的注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液、海绵剂、创伤制剂等的制备要求无菌操作的一切用具、材料、环境均需用适当方法灭菌空气灭菌甲醛溶液加热熏蒸通氨中和臭氧发生器紫外线灭菌室内空间、用具采用化学杀菌剂如煤酚皂、苯扎溴铵、75％乙醇溶液等喷洒或擦拭无菌操作室的灭菌灭菌参数灭菌过程和无菌检查中存在的问题现行无菌检查方法，难以检出检品中存在的微量微生物D值：微生物的耐热参数Z值：温度对灭菌速率的影响F和F0值：等效灭菌时间验证灭菌可靠性的参数D值和Z值kkNND303.200303.2)1.0lg(lgD值：在一定温度下将微生物杀灭90%所需时间。即Nt＝10%N0Z值：lgD值降低1所须升高的温度数。即灭菌时间减少到原来1/10所需升高的温度。Z为正值，单位为度。2112lglgDDTTZZTTDD2110121221lglgDDTTZ举例：设Z＝10℃，T1＝110℃，T2＝121℃，则D2＝0.079D1，即110℃灭菌1min与121℃灭菌0.079min，灭菌效果相同ZTTDD211210F值与F0值1、F值ZTTtF010t：测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.5~1min；T：每个t测得的被灭菌物的温度；T0：参比温度。若设定一个参比温度则可将不同温度下，经一定时间所得的灭菌效果都统一在相当于参比温度下灭菌了多少时间F值为即一定灭菌温度(T)下、给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度(T0)下、给定Z值所产生的灭菌效果一致时所相当的灭菌时间，以min为单位。F值常用于干热灭菌2、F0值湿热灭菌时，参比温度为121℃，以嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，该菌在121℃时，Z值为10℃，则：10121100TtF即一定灭菌温度下、Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z为10℃所产生的灭菌效果一致时所相当的时间。此为物理F0，F0仅限于热压灭菌F0计算实例100102104106108110112114116051015202530354045time(min)temperature(℃)注意问题尽量减少微生物污染一般规定F0值为8min通常增加50%，保证灭菌完全(12min)影响F0值的因素容器大小、形状及热穿透性等灭菌产品溶液性质，充填量等容器在灭菌器内的数量及分布等欣弗事件哈尔滨因静点克林霉素死亡女童注射欣弗死亡11人，不良反应93例无菌检查法1、直接接种法2、薄膜过滤法－该方法可滤过较大量的样品，检测灵敏度高，操作简便，结果较“直接接种法”可靠。洁净室与空气净化技术注射剂车间洁净室的净化标准分为“静态”和“动态”标准洁净室的净化标准我国《药品生产质量管理规范》：尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数0.5m5m浮游菌(cfu/m3)沉降菌90mm(cfu/4h)洁净度级别静态动态静态动态静态动态静态动态A3520352020201—1—B352035200029290010—5—C3520003520000290029000100—50—D3520000—29000—200—100—A,B约相当于100级，C约相当于1万级，D约相当10万级各级洁净区域的连接必须符合生产工艺的衔接，并明确人流、物流和空气流的流向按洁净室等级由低到高依次排列，保持正压(5Pa)各级洁净室之间需设置缓冲间、气闸室或传递窗光照度应300lx；紫外灯安装在工作区上方或入口洁净室的设计人员：主要污染源咳嗽/次，散发约70万尘粒喷嚏/次，散发约140万尘粒交谈/分钟，1.5万~2万尘粒头和皮肤上有几万到几百万微生物指甲污垢中有几千万个到几十亿个微生物如何控制洁净度未洗的手漂洗的手(只用清水)洗净的手(用皂液)洗净的手(用消毒液)人流走向录像\LU204.MPG录像\LU1302.MPG物料：进入前均需洁净处理、流动物件一次性通过内部结构：定期清洁和消毒如何控制洁净度空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。－工业净化：除去空气中悬浮的尘埃粒子－生物净化：除去空气中悬浮的尘埃和微生物空气净化技术空气净化系统的设计空气净化一般采用空气过滤法洁净室的气流形式层流(laminarflow)：空气流线呈平行，A级乱流(turbulentflow)：空气流线不规则，C级~D级层流洁净工作台常用局部净化装置思考题1.灭菌法的种类及每种方法的特点和适用范围。2.F和F0值的定义和意义。