复旦《药剂学Ⅰ》课件08注射剂4

注射剂-4学习内容2注射用无菌分装产品注射用冷冻干燥制品滴眼剂注射用冷冻干燥制品第七节注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，均需制成注射用无菌粉末注射用冷冻干燥制品如注射用重组人白介素注射用无菌分装产品如青霉素G钠盐注射用无菌分装产品注射用无菌粉末物理化学性质的测定－物料热稳定性的测定－临界相对湿度的测定－粉末晶形检查5无菌溶剂结晶法喷雾干燥法获得粉末自动分装机安瓿、西林瓶100级制备工艺灭菌和异物检查印字包装注射用冷冻干燥制品冷冻干燥：药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态下不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥法。冷冻干燥原理优点①避免药品因高热而分解变质②产品质地疏松，加水后能迅速溶解③含水量低，一般在1%~3%范围内④污染机会较少⑤剂量准确，外观优良缺点①溶剂不能随意选择②需特殊设备，成本较高冷冻干燥的特点冻干机：由制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统组成制备工艺安瓿或西林瓶灌装预冻升华干燥再干燥封口质检成品原辅料注射用水配液无菌过滤冷冻干燥制品的工艺1、测定低共熔点：热分析法、电阻法2、冻干前处理：溶液配制→无菌滤过→无菌分装3、预冻：降至共熔点下10~20℃。速冻法、慢冻法4、升华干燥：冷凝器温度至-45℃抽真空(0.1mmHg)关闭冷冻机，缓缓升温至约-20℃一次升华法：适于共熔点-10℃~-20℃，且粘度、浓度不大反复冷冻升华法：适于熔点较低，或结构较复杂粘稠的产品。5、再干燥：0℃或室温6、密封冷冻干燥中的异常现象及处理方法含水量偏高：液层过厚、供热不足、真空度不够、冷凝器温度不够低——对症解决喷瓶：预冻不实，供热过快——预冻温度在共熔点下10～20℃，加热温度不超过共熔点产品外形不饱满或萎缩成团粒解决：处方加入适量甘露醇、乳糖等支架剂冻干工艺采用反复冷冻升华法滴眼剂滴眼剂(eyedrops)系指由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂，分为水性或油性溶液、混悬液或乳状液。发展即型凝胶剂纳米制剂眼用膜剂眼用植入剂地塞米松(视网膜黄斑水肿，缓释3月)概述15滴眼剂的用途•人工泪液&眼部润滑剂16滴眼剂的用途•眼部抗感染17滴眼剂的用途•消炎18滴眼剂的用途•散瞳19滴眼剂的用途•青光眼治疗眼用药物吸收途径及影响吸收的因素眼用药物吸收途径角膜途径角膜前房(房水)虹膜/睫状肌局部作用，一般是脂溶性药物结膜途径结膜巩膜眼球后部亲水性及多肽蛋白药物可能引起全身性副作用22药物从眼睑缝隙的损失药物从外周血管消除刺激性药物性质表面张力粘度渗透促进剂影响吸收的因素药物从眼睑的溢出•人泪液容量约7l,结膜囊最高容量为30l•滴眼剂每滴约50-70l•滴入后大部分溢出眼外,部分经鼻泪导管从口、鼻流失，只有一小部分药物能透过角膜进入眼内部•降低药物流失方法：–减少给药体积–增大滴入药物的浓度或增加滴药次数影响吸收的因素药物外周血管消除结膜含有许多血管和淋巴管药物透入结膜后，有可能进入血液循环系统，并可能引起全身性副作用刺激性局部刺激，使结膜血管和淋巴管扩张，增加药物从外周血管消除泪液分泌增多，将药物稀释，并通过鼻泪管进入鼻腔或口腔流失药物性质角膜的结构：脂质－水－脂质药物必须具有适宜的亲水亲油性才能透过角膜；完全解离或不解离的药物不能透过完整的角膜角膜损伤使药物吸收迅速增加，可能导致不利结果表面张力表面张力愈小,愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合,也有利于药物与角膜上皮接触,增加药物吸收2%盐酸普鲁卡因2%盐酸丁卡因0.5%盐酸潘妥卡因表面张力(dyn/cm)71.456.248.8眼内浓度14.323.7100黏度增加水溶液黏度,可以减少流失，延长药物与角膜接触时间，有利于药物渗透渗透促进剂表1渗透促进剂对马来酸噻吗洛尔角膜渗透性的影响渗透促进剂/浓度%稳态流量103/g(scm)-1表观渗透系数105/cms-1滞后时间/min增渗比对照24.862.441.430.1246.919.4-DC0.0544.191.382.700.0840.210.91.88EDTA0.525.634.471.480.2661.48.01.03P188136.014.942.210.2543.49.01.55P407125.306.121.460.3540.78.81.02Rb10.0230.236.181.840.3840.78.51.28Azone0.0545.824.002.800.2440.14.11.95pH值：pH5~9，需兼顾药物的溶解度和稳定性常用缓冲液作溶剂渗透压：可耐受0.6%~1.5%氯化钠溶液低渗溶液应调成等渗，方法同注射剂。等渗调节剂：氯化钠、硼酸、葡萄糖等无菌：供角膜创伤或手术用的滴眼剂必须无菌；单剂量包装，不加抑菌剂一般滴眼剂要求没有致病菌，需加抑菌剂滴眼剂的质量要求滴眼剂常用的抑菌剂有机汞类硝酸苯汞0.002~0.005%硫柳汞0.02%~0.04%季铵盐类洁而灭0.001%~0.002%新洁而灭洗必泰醇类三氯叔丁醇0.35%~0.5%苯乙醇0.5%苯氧乙醇0.3%~0.6%酯类尼泊金类酸类山梨酸0.15%~0.2%采用复合抑菌剂发挥协同作用效果较好可见异物：不得检出烟雾状微粒柱、金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可见异物粒度：混悬液，50m颗粒不得过2粒，且不得检出90m粒子黏度：应有适当黏度，以4.0~5.0mPas为宜添加增黏剂，如MC、HPMC、PVA等稳定性：需有一定的稳定性多剂量滴眼剂在开启后最多可使用4周滴眼剂的质量要求滴眼剂的容器与处理滴眼瓶玻璃(适于对氧敏感药物)塑料(常用)塑料瓶：洗涤方法同注射剂容器，环氧乙烷灭菌滴眼剂的制备工艺流程药物性质稳定者原辅料配滤滤液(加热灭菌)无菌操作分装质量检查印字包装主药不耐热的品种原辅料配滤滤液(过滤除菌)无菌操作分装质量检查印字包装外伤和手术用滴眼剂按针剂生产工艺，单剂量包装，灭菌或无菌操作普通滴眼剂：多剂量包装氯霉素滴眼剂处方氯霉素0.25g硼酸1.9g硼砂0.038g硫柳汞0.04g注射用水加至100ml制备：硼砂、硼酸＋约90ml注射用水60℃溶解加入氯霉素、硫柳汞使溶过滤加水至全量无菌分装灭菌滴眼剂举例醋酸可的松滴眼液(混悬型滴眼液)处方醋酸可的松(微晶)5.0g吐温800.8g硝酸苯汞0.02g硼酸20.0g羧甲基纤维素钠2.0g注射用水加至1000ml主药抑菌剂pH和等渗调节剂助悬剂润湿剂•制备：CMC-Na+300ml注射用水溶胀过滤40~50℃醋酸可的松＋吐温80硝酸苯汞+500ml注射用水研匀逐渐加入上液研匀CMC-Na液加水至全量过滤无菌分装灭菌加入硼酸溶解40~50℃溶解合并滤液200目尼龙筛100℃,30min思考题1、冷冻干燥的原理、特点以及冻干品的制备工艺。2、简述滴眼剂的质量要求。3、简述眼用药物吸收途径及影响吸收的因素。