复旦《药剂学Ⅰ》课件09散剂和颗粒剂

散剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂第六章固体制剂的共性物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程前处理的单元操作（粉碎、过筛、混合等）经历相同；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血。固体剂型的制备工艺流程图药物粉碎过筛混合制粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解生物膜血液循环Noyes-Whitney溶出方程CsCD：扩散系数h：扩散层厚度hdC/dt──溶出速度k──溶出速度常数S──溶出界面面积Cs──药物溶解度当Cs»C时，方程简化为dCdC改善药物溶出速度的措施溶出速度与S、CS、k成正比S↑增大药物溶出面积：微粉化减小药物粒径CS↑增加药物溶解度：改变晶型；制固体分散体等k↑增加搅拌，降低黏度、提高温度dC第一节散剂散剂（Powders）系指原料药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂。散剂分类按应用用途：口服散剂：于水中服用或直接送服局部用散剂：皮肤（撒布剂或撒粉）、口腔、咽喉、腔道按药味：单散剂与复散剂按剂量：分剂量散与不分剂量散常见散剂一字散八味沉香散二白散九一散三妙散十黑散四逆散五苓散牛黄千金散六一散如意金黄散七厘散桂林西瓜霜中药散剂散剂特点粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快“散者散也，去急疾”外用覆盖面积大，起保护和收敛等作用贮存、运输、携带比较方便制备工艺简单，易分剂量，便于婴幼儿服用散剂的制备粉碎粉碎（crushing）是借助于机械力将大块固体物料破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作过程。增加表面积，增加难溶性药物的溶出速度、生物利用度减少粒度，有利于混合均匀增加粒子数，有利于提高分散度有利于天然药材有效成分的提取粉碎方法干法粉碎物料处于干燥状态（水分5%)下进行粉碎的操作过程湿法粉碎是指在药物中加入适量水或其他液体进行研磨粉碎的操作过程，又称为加液研磨法。•难以研细药物如樟脑、冰片、薄荷脑等•要求特别细度的难溶性药物如炉甘石、朱砂、雄黄、珍珠、滑石等采用水飞法粉碎机-球磨机球磨机：结构简单，密闭操作，粉尘少，适用于毒，剧或贵重药物，吸湿性强药物。便于制备无菌产品。操作方法适当，可得10μm左右微粉。粉碎机-冲击式粉碎机“万能粉碎机”之称，作用力以冲击力为主适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用适合粒度要求为3-20μm的超微粉碎高压喷嘴→焦耳-汤姆逊冷却效应，适用于热敏性物料和低熔点物料粉碎设备简单，可用于无菌粉末的粉碎粉碎费用高粉碎机-流能磨（气流粉碎机）筛分筛分(sieving):系指利用筛网的孔径大小将物料进行分离的方法。目的是获得均匀的粒子群。意义：质量控制：散剂、颗粒剂药典有粒度要求生产控制：混合、制粒、压片过程对混合度、流动性、充填性、硬度、裂片显著影响编织筛≈摇动筛筛网与筛分设备冲眼筛≈震荡筛中国药典标准筛规格表筛号筛孔内径（平均值）目号一号筛2000μm±70μm10目二号筛850μm±29μm24目三号筛355μm±13μm50目四号筛250μm±9.9μm65目五号筛180μm±7.6μm80目六号筛150μm±6.6μm100目七号筛125μm±5.8μm120目八号筛90μm±4.6μm150目九号筛75μm±4.1μm200目“目”数表示筛号，即以每一英寸(2.54cm)长度上的筛孔的数目来表示。固体粉末分级全部通过筛号能通过筛号程度最粗粉一号混有能通过三号不超过20%粗粉二号混有能通过四号不超过40%中粉四号混有能通过五号不超过60%细粉五号含有能通过六号不少于95%最细粉六号含有能通过七号不少于95%极细粉八号含有能通过九号不少于95%中国药典粉末分等如下散剂粉末粗细要求一般散剂应能通过细粉，过六号筛(100目，150μm)难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散最细粉，过七号筛(120目，125μm)眼膏中混悬药物的粒度应小于极细粉，过九号筛(200目，75μm)混合(mixing)是把两种以上的组分均匀混合的操作过程。目的是含量均匀一致。意义：混合影响制剂质量：如片剂斑点、崩解时限、硬度不合格混合影响含量均匀度：对毒剧药、长期服用药物、治疗浓度接近中毒浓度的药物具有潜在风险混合混合机理：对流混合：较大位移的总体混合剪切混合：内部力的作用产生滑动面,局部混合扩散混合：相邻粒子间相互交换位置,局部混合混合方法与设备容器旋转型水平圆筒型V型双锥型容器固定型搅拌槽形混合机锥形螺旋搅拌混合机混合方法：搅拌混合，研磨混合，过筛混合影响混合效果的因素①组分比例：组分比例相差过大时，可采用等量递加混合法，又称配研法。甲（1份，小组分）＋乙（1份,大组分）甲、乙（2份）＋乙（2份）甲、乙（4份）＋乙（4份）甲、乙（8份）＋...小剂量剧毒药+填充剂→稀释成10倍散、100倍散等剂量目标重量倍散0.1–0.01g1-0.1g10倍散0.01–0.001g1-0.1g100倍散0.001g以下1-0.1g1000倍散倍散影响混合效果的因素②各组分密度：差异较大时，先装密度小(质轻)的物料，再放入密度大(质重)者。③各组分粘附性与带电性：一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量小或易吸附者后加入。混合摩擦时易产生表面电荷而影响粉末的混合，通常加入少量表面活性剂、润滑剂或增大湿度，可消除静电。④含液体或易吸湿性的组分处方中含液体，可用处方中其他组分吸收，或采用吸收剂（磷酸钙、蔗糖等）。若含有易吸湿性的组分应在混合前采取相应措施，方能混合均匀。⑤含可形成低共熔混合物的组分根据情况尽量避免形成低共熔物的混合比影响混合效果的因素分剂量混合均匀的散剂，按需要的剂量分成等重分数的过程称分剂量。方法：目测法重量法容量法：机械化大生产常用散剂的质量检查粒度化学药散剂通过七号筛（中药通过六号筛）的粉末重量，不得少于95%。外观均匀度取供试品适量置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑。干燥失重除另有规定外，减失重量不得超过2.0%。药典1部[水分]除另有规定外，不得超过9.0%。装量差异散剂的质量检查-吸湿性吸湿：当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线水不溶性药物水溶性药物吸湿性图4-1水溶性药物的吸湿平衡曲线1-尿素2-枸橼酸3-酒石酸4-对氨基水杨酸钠水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（CriticalRelativeHumidity，CRH），水溶性药物均有固定的CRH值；CRH越大越不易吸湿。水溶性药物Elder假说：“混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而与各组分的比例无关”。Elder假说适用于水溶性药物的混合物，它不适用于有相互作用或有共同离子影响的药物。非水溶性药物无特定的CRH值，不适用于Elder假说吸湿性的Elder假说CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；控制生产、贮藏的环境条件，应将生产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物CRH值以下以防止吸湿；为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。测定CRH意义第二节颗粒剂一、颗粒剂的概念颗粒剂(granules)是将药物与适宜的辅料混合而制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。粒度范围：不能通过1号筛和能通过5号筛粒子总和不能超过15%。若粒径在105～500μm范围内，又称为细粒剂。颗粒剂分类可溶颗粒剂：头孢氨苄青霉素颗粒剂混悬颗粒剂：罗红霉素颗粒剂泡腾颗粒剂：复方碳酸钙泡腾颗粒药典中还有：•缓释颗粒：酮洛芬缓释颗粒•控释颗粒•肠溶颗粒：奥美拉唑肠溶颗粒特点（与散剂相比）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性小服用方便必要时可包衣：防潮性、缓释性、肠溶性二、颗粒剂的制备粉碎过筛混合制软材（判断：手握成团、轻压即散）制湿颗粒（挤出制粒、流化制粒）颗粒干燥整粒、分级分剂量包装三、颗粒剂质量检查1.外观2.粒度：不能通过1号筛＆能通过5号筛的粉末总数不超过15％（单剂量5包或多剂量1包）3.干燥失重：不得超过2.0％4.溶化性检查：可溶颗粒：10g加热水200ml，搅拌5min，可溶颗粒应溶化或些微浑浊；泡腾颗粒：3袋于200ml常温水中，应迅速产生气体成泡腾状，5min内颗粒应完全分散或溶解在水中。混悬颗粒：应进行溶出度检查，可不进行溶化性检查。5.装量差异6.卫生学检查