复旦《药剂学Ⅰ》课件15栓剂

第八章栓剂1概述2栓剂Suppository：系指原料药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。栓剂亦称“坐药”或“塞剂”，在古代东汉张仲景的《伤寒论》中早有栓剂应用的记载。晋代葛洪的《肘后备急方》中用半夏和水为丸纳入鼻中的鼻用栓及用巴豆鹅脂制成的耳用栓，是两者栓剂的最早记载。栓剂作为古老的剂型之一，公元前1550年埃及的《伊伯氏纸草本》中就有记载。当时仅以发挥局部疗效为目的。1852年发现可可豆脂作栓剂基质的特点后，欧洲开始研究以直肠给药途径的栓剂，并普遍应用。栓剂作用3局部作用——润滑、收敛、抗菌、杀虫、局麻阴道栓尿道栓—消炎药，局部麻醉药，杀菌药全身作用——镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、抗菌直肠给药可减少或避免肝首过作用直肠给药不受胃肠道影响适合于口服有困难的患者—解热镇痛药,抗生素类,抗肿瘤药,激素类等直肠栓4L：3-4cmW：2g鱼雷形圆锥形圆柱形吲哚美辛栓双氯芬酸钠栓氨茶碱栓复方盐酸克仑特罗栓复方阿托品麻黄碱栓全身作用局部作用阴道栓5D：1.5-2.5cmW：2-5g鸭嘴形球形卵形其它栓6尿道栓：一般为棒形。前列地尔尿道栓耳用栓:氯霉素耳栓鼻用栓:牙用栓:甲硝唑牙用栓栓剂一般质量要求7原料药物与基质应混合均匀外形完整、光滑塞入腔道无刺激性，应能融化、软化或溶解,并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用应有适宜硬度，以免在包装或贮存时变形栓剂优良基质要求8室温时—具有适宜的硬度和韧性体温时—易软化、融化或溶解具有润湿或乳化能力，水值较高性质稳定—不因晶型的转化而影响栓剂的成型熔点与凝固点的间距不宜过大油脂性基质的酸价、皂化值、碘价符合要求适用于冷压法及热熔法制备，易于脱膜9油脂性基质半合成或半合成脂肪酸甘油酯半合成椰油酯半合成山苍子油酯全合成又称为混合脂肪酸甘油酯半合成棕榈油酯硬脂酸丙二醇酯全合成可可豆脂可可豆脂(cocoabutter)10可可树的种仁,经烘烤,压榨而得的固体脂肪，天然产物，产量少化学组成是各种脂肪酸（如硬脂酸、棕榈酸、油酸等）的甘油酯常温下为黄白色蜡状固体,可塑性好,无刺激性,能与多种药物配伍，是公认的优良栓剂基质熔程31-34℃，加热至25℃开始软化，体温时迅速融化。10～20℃时易粉碎成粉末可可豆脂11同质多晶物—α、β、β′、γ型β型-最稳定，m.p.34℃，其它晶型熔点＜22℃可可豆酯2/3熔化全部熔化缓缓加热停止加热余热每100g可吸收20-30g水，加入吐温增加吸水能力注：可可豆脂加热至36℃熔化再凝固，熔点降至24℃，原因是稳定的β型（熔点34℃）部分转变成不稳定的异构晶体（熔点22℃），放置数天后，不稳定晶型又转变为稳定晶型（β型）。半合成或全合成脂肪酸甘油酯12半合成脂肪酸甘油酯由天然植物油（椰子油，棕榈种子油，山苍子油）水解→分馏得到C12～C18游离脂肪酸→部分氢化→与甘油酯化而得为甘油三酯、二酯、一酯的混合酯性质稳定，成形性良好熔点适宜，不易酸败目前取代天然油脂的较理想栓剂基质半合成脂肪酸甘油酯13椰油酯椰子油+硬脂酸+甘油→椰油酯乳白色块状，水不溶，m.p.35.7-37.9℃，凝固点31~36℃吸水能力＞20%棕榈油酯棕榈仁油→棕榈酸+硬脂酸+甘油→棕榈油酯乳白色固体，抗热能力强，酸价和碘价低，对黏膜无不良影响14山苍子油月桂酸+半合成山苍子油酯水解酯化硬脂酸甘油38型理化性质与可可豆脂相似，最常用34型-m.p.33-35℃36型-m.p.35-37℃38型-m.p.37-39℃40型-m.p.39-41℃半合成脂肪酸甘油酯全合成：混合脂肪酸酯全合成脂肪酸甘油酯硬脂酸丙二醇酯15硬脂酸丙二醇单酯和双酯混合物乳白色或微黄色,蜡状固体,水不溶m.p.35-37℃水中不溶，热水膨胀对黏膜无明显刺激、安全、无毒水溶性基质-甘油明胶16通常明胶、甘油、水组成(2:7:1)有弹性，不易折断体温时不融化，软化缓慢溶于分泌液中释放药物甘油与水含量越高，溶解越快凡与蛋白质有配伍禁忌的药物不能用多用做阴道栓剂基质，起局部作用水溶性基质-聚乙二醇(PEG)17体温下不融化，但能缓缓溶于体液中而释放药物，为难溶性药物的常用基质熔点较低，多用熔融法制备栓剂不宜与银盐，鞣酸，水杨酸，乙酰水杨酸等配伍吸湿性较强，受潮易变形对粘膜有刺激性加入20%水用前先用水湿润表面涂鲸蜡醇或硬脂醇薄膜水溶性基质-聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类18聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，蜡状固体商品名Myri52，商品代号S-40，可溶于水，不溶于液体石蜡白色-微黄色，无臭或稍具脂肪臭味的蜡状固体m.p.39-45℃，溶于水、乙醇、丙酮可与PEG混合使用，可制得性能稳定，崩解释放较好的栓剂19聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，系非离子型表面活性剂聚合度增大，液体→半固体→蜡状固体常用poloxamer188（商品名为pluronicF-68），m.p.52℃能促进药物吸收，并起到缓释、延效作用水溶性基质-泊洛沙姆(Poloxamer)添加剂20硬化剂—栓剂过软时，可加入适量高熔点的白蜡，硬脂酸，鲸蜡醇，巴西棕榈蜡增稠剂—药物与基质混合不良时或生理需要时可加入氢化蓖麻油，单硬脂酸甘油酯，硬脂酸铝等乳化剂—栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相时（含量大于5％），可加入适量乳化剂添加剂21吸收促进剂—增加全身吸收，常用表面活性剂和Azone着色剂—增加美观抗氧剂—含有易氧化药物时可加入，如叔丁基羟基茴香醚（BHA),叔丁基对甲酚（BHT)等防腐剂—含有水性溶液或植物浸膏时可加入，如对羟基苯甲酸酯类，应通过试验验证。栓剂的处方设计22根据药理作用和用药目的：全身作用—释药迅速；局部作用—释药缓慢,持久剂型选择：速释—中空栓剂、泡腾栓剂缓释—渗透泵栓剂、微囊栓剂、凝胶栓剂药物选择：栓剂全身作用药物—适合胃肠道有刺激性、胃中不稳定、肝首过作用的药物；难溶性药物和在直肠黏膜中呈离子型的药物不宜直肠给药基质选择：根据用药目的和药物性质决定栓剂的处方设计药物23药物可溶解或混悬于基质中选择与药物溶解性相反的基质，有利于释放吸收提高药物在基质中的均匀度固体药物预先粉碎制成细粉，全部通过六号筛例：24对乙酰氨基酚栓为乳白色至微黄色栓剂，每枚含主要成分对乙酰氨基酚0.15克，辅料为半合成脂肪酸甘油酯、吐温。环吡酮胺和混合脂肪酸甘油酯、氢化蓖麻油、丙二醇、枸橼酸的用量按重量比计为：环吡酮胺∶混合脂肪酸甘油酯∶氢化蓖麻油∶丙二醇∶枸橼酸＝1∶15～30∶0.8～15∶0.1～3∶0.1～2。影响栓剂吸收的因素全身作用的栓剂25a.通过门肝系统药物→上直肠静脉→门静脉→肝脏→血液→全身作用b.不通过门肝系统中直肠静脉药物→下直肠静脉→下腔静脉→血液→全身作用肛管静脉药物直肠吸收途径c.药物→直肠分泌液→直肠粘膜→淋巴系统→吸收26影响栓剂吸收的因素27㈠全身作用的栓剂，特别是解热镇痛类药物要求迅速释放药物选择与药物溶解性相反的基质将药物溶解在适当的溶剂或将药物粉碎成细粉后再与基质混合避免或减少肝首过效应栓剂塞入直肠深度-距肛门约2cm为妥，﹥50%药物可避免肝脏首过作用设计延长在直肠下部停留时间的双层栓剂影响栓剂吸收的因素28㈠全身作用的栓剂药物的性质对释放、吸收的影响非解离型，脂溶型药物，吸收好酸性药物pKa＞4，碱性药物pKa＜8.5，迅速吸收配制栓剂的pH值，直肠环境对药物解离度有影响溶解度—水溶性↑吸收↑粒径—粒径↓吸收↑附加剂的影响：可加入表面活性剂影响栓剂吸收的因素29㈡局部作用的栓剂润滑、收敛、抗菌、消炎、杀虫、止痒、局麻作用选择融化或溶解、释药速度慢的栓剂基质水溶性基质较油脂性基质更有利于局部治疗栓剂的制备30热熔法（fusionmethod）—应用广泛基质△熔化药物混合物倾入模具冷却凝固削去溢出部分冷压法（coldcompressionmethod）:手工搓捏和模型冷压实验室3132鱼雷形栓剂栓模圆锥形及扁鸭嘴形栓剂栓模33栓剂的生产设备34栓剂的生产设备35油脂性基质的栓剂：水性润滑剂软肥皂:甘油:95%乙醇=1:1:5水溶性基质的栓剂：油性润滑剂液状石蜡或植物油栓剂的制备润滑剂分类栓剂制备中基质用量的确定36置换价(DisplacementValue,DV)——药物的重量与同体积基质重量的比值为该药对基质的置换价G—纯基质平均栓重M—含药栓的平均栓量W—每个栓剂平均含药量nDVyGx)(x—含药栓剂所需基质重量y—为处方中药物的剂量n—为拟制备的栓剂数量37伊曲康唑栓投料量计算取甘油明胶基质适量，制成10枚空白栓剂，称取重量，计算平均栓重为2.8g。精密称取伊曲康唑0.5g，甘油明胶28g，按上述制备方法制得含药栓剂10枚，精密称定，求出平均栓重为2.7g。若制备每枚含主药0.1g的栓剂，请计算制备1000枚该处方的伊曲康唑栓的原辅料用量。计算置换价(DV)=0.05/[2.8-(2.7-0.05)]=0.3333。若制备每枚含主药0.1g的栓剂，则每枚栓剂需基质的理论用量为：X＝2.8-0.1/0.3333＝2.5g则：制备1000枚该处方的伊曲康唑栓的原辅料用量为：伊曲康唑100g，甘油明胶2500g按上述处方量投料，采用熔融法制得伊曲康唑栓1000枚。栓剂的质量要求38外观应光滑，无裂缝，不起霜或变色，从纵切面观察应混合均匀重量差异融变时限：油脂型基质30min内全部融化或软化变形水溶性基质60min内全部溶解药物溶出速度和吸收试验稳定性和刺激性试验新型栓剂39中空栓剂双层栓剂微囊栓剂渗透泵栓剂缓释栓剂