复旦《药剂学Ⅱ》课件4靶向制剂

靶向给药系统（TargetedDrugDeliverySystem）内容•概述•靶向制剂的设计原理•被动靶向•主动靶向•物理化学靶向概述•药效和毒副作用药效副作用靶向给药系统概述•定义：–系指药物或载体进入体循环后，选择性的浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。•1906年Ehrlich，提出概念•20世纪70-80年代，发展•1993年，FlorenceAT，JournalofDrugTargeting•分子生物学、生物材料学、免疫学、药物化学概述•分类组织、器官细胞细胞器部位被动主动物理化学靶向传递机制口服直肠鼻腔眼用皮肤给药途径靶向传递机制•被动靶向–粒径•50nm骨髓•200-400nm浓集于肝，随后被清除•7um肝、脾网状内皮系统•7um肺静脉中截留•200nm,肿瘤（EPR效应)–表面性质•荷电性•主动靶向–配体修饰–单克隆抗体修饰–专一性很强–“生物导弹”•物理化学靶向–pH–温度–磁–栓塞•靶向给药系统的评价相对摄取率ReRe=(AUCi)p/(AUCi)sre大于1有靶向性，愈大靶向效果愈好。靶向效率TeTe=(AUC)靶/(AUC)非靶Te值愈大，选择性愈强。峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)sCe值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。•靶向给药系统的评价–综合靶向效率表示制剂对所有非靶组织对靶组织的选择性n(AUC)TT(AUC)NTi1•靶向给药的发展–从器官靶向到细胞、分子靶向–新载体、新材料–新靶头的发现–靶向机制研究–无法突破所存在的问题靶向制剂设计原理•细胞生物学基础靶向制剂设计原理•EPR效应EnhancedPermeabilityandRetentioneffect被动靶向制剂•微粒的性质–粒径–荷电•微粒给药系统–脂质体–纳米粒–胶束–微乳被动靶向制剂•纳米粒–紫杉醇白蛋白纳米粒（ABRAXANE）–紫杉醇100mg–人血白蛋白900mg–130nm被动靶向制剂•固体脂质纳米粒（SLN）–固体脂质–磷脂–表面活性剂–具有纳米粒的靶向特征–具有类似乳剂的淋巴定向性–抗癌、抗炎的药物被动靶向制剂•聚合物胶束–两亲性高分子在水中自发形成的一种核壳结构的纳米粒–10-100nm–Genexol•30mg紫杉醇+150mgmPEG-PDLLA•FDAⅡ期临床•韩国Ⅲ期临床•树状大分子（Dendrimer）–1978年首次合成–1985，Tomalia合成PAMAM1.始发的内核2.重复单元3.末端官能团可以修饰4.包裹药物5.键合药物•纳米乳–淋巴系统定向性–防止癌细胞从淋巴途径转移•微球–粒径7um,作为肺部靶向主动靶向制剂•前体药物•修饰的微粒系统主动靶向制剂•前体药物prodrug–利用靶部位特定酶系统，使其在靶部位转换为母体药物–在药物分子中引入特殊基团，改变药物体内的分布特征主动靶向制剂•前体药物–脑靶向•增加药物脂溶性•海洛因（吗啡的二酰基衍生物）–结肠靶向•奥沙拉嗪•偶氮键连接两分子5-氨基水杨酸–肾脏靶向•雷公藤内酯醇-溶菌酶–肝靶向•去唾液酸糖蛋白•低密度脂蛋白•高密度脂蛋白•半乳糖–肿瘤靶向•核苷磷酸酶主动靶向制剂•修饰的载体–表面处理•改变微粒的表面疏水亲水性质•改变表面电学性质•改变空间位阻和柔性–PEG脂质体–抗体介导–受体介导靶向细胞类型细胞识别的糖残基肝细胞半乳糖、岩藻糖纤维细胞甘露糖-6-磷酸酯肺/心细胞半乳糖白细胞6-氨基-甘露糖单核吞噬细胞甘露糖、N-乙酰葡糖胺物理化学靶向制剂•磁性靶向制剂•超细磁流体的制备Fe2++2Fe3++8OH-→Fe3O4+4H2O99mTc标记明胶磁性微球在体内分布H：心L：肺K：肾B：膀胱物理化学靶向•热敏靶向制剂–热敏脂质体•凝胶态向液晶态的转变–热敏凝胶反相凝胶微粒(Negativethermo-sensitivemicrogelparticles):体积随温度升高而减小，又称为热缩型凝胶微粒。•主要是以N-异丙基丙烯酞胺的聚合物为主正相凝胶微粒(Positivethermo-sensitivemicrogelparticles)随温度升高而体积增加的为，也称为热胀型凝胶微粒。•主要以聚丙烯酞胺(PAAM)和聚丙烯酸(PAAC)为基材，而形成互穿聚合物网络(IPN)结构的凝胶。物理化学靶向•pH敏感–肿瘤部位的pH略低于正常组织的pH–pH敏感脂质体–pH敏感胶束物理化学靶向制剂•栓塞靶向制剂通过插入动脉的导管将栓塞剂输入到靶组织或器官的一种医疗技术。切断肿瘤组织供血肝动脉栓塞缓慢释放药物